לא רק איך הגידול נראה לפני הטיפול, אלא איך הוא משתנה בעקבותיו
מחקר חדש בטכניון מראה כי השינויים המוקדמים בסביבת הגידול בעקבות אימונותרפיה עשויים לסייע בניבוי התגובה לטיפול ובהתאמתו למטופלים.
אימונותרפיה היא אחת המהפכות הגדולות ברפואת הסרטן בעשורים האחרונים. בניגוד לטיפולים הפועלים ישירות על תאי הסרטן, אימונותרפיה נועדה לרתום את מערכת החיסון של המטופל עצמו כדי לזהות את הגידול, לתקוף אותו ולבלום את התפשטותו. טיפולים אלה הובילו להצלחות מרשימות ואף לתגובות ממושכות בחלק מהחולים, אולם אצל רבים אחרים הם אינם מצליחים להשיג תגובה מספקת.
אחת השאלות המרכזיות בתחום היא מדוע שני מטופלים הסובלים מאותו סוג סרטן ומקבלים טיפול דומה עשויים להגיב באופן שונה כל כך: אצל אחד הגידול נסוג ולעיתים נעלם לשנים, ואצל אחר הטיפול כמעט שאינו משפיע. כיום קיימות בדיקות שנועדו לסייע בניבוי התגובה לאימונותרפיה, אך יכולת הניבוי שלהן עדיין מוגבלת. לכן יש צורך דחוף בכלים מדויקים יותר, שיוכלו לסייע בהתאמת הטיפול למטופל הנכון ולחסוך טיפול שאינו צפוי להועיל.
מחקר חדש בהובלת פרופ’ דביר ארן מהפקולטה לביולוגיה ומהפקולטה למדעי המחשב ע”ש טאוב בטכניון, יחד עם הדוקטורנט ד”ר ג’ונגיאנג לין ועמיתים בגרמניה, מציג בכתב העת Cancer Cell גישה חדשה להבנת התגובה לאימונותרפיה. במקום להתמקד רק במצב הגידול לפני תחילת הטיפול, החוקרים מציעים לבחון כיצד סביבת הגידול משתנה בשלבים הראשונים שלאחר תחילת הטיפול.
“הגידול הסרטני אינו אי בודד,” מסביר פרופ’ ארן. “הוא מתקיים בתוך סביבה מורכבת של תאי חיסון, כלי דם ותאי תמך שמקיפים אותו ומשפיעים על התנהגותו. סביבה זו יכולה לסייע למערכת החיסון לתקוף את הגידול, או להיפך, לדכא את פעילותה. במחקר שלנו אנחנו מראים שהשינויים המתרחשים בסביבה הזו בעקבות הטיפול מספקים מידע חשוב על סיכויי ההצלחה של האימונותרפיה.”
עד כה, רוב המחקרים בתחום בחנו את סביבת הגידול בנקודת זמן אחת, לרוב לפני תחילת הטיפול, וניסו לנבא מתוכה את עתידו של המטופל. אולם גידולים אינם מערכות סטטיות. אימונותרפיה אינה רק “מבחן” למוכנות של מערכת החיסון, אלא טיפול שמפעיל לחץ ביולוגי על הגידול ועל סביבתו ויכול לעצב מחדש את יחסי הגומלין ביניהם. פרופ’ ארן מציע לכך דימוי מעולם השחמט: “אי אפשר לנבא את תוצאת המשחק רק לפי עמדת הפתיחה. צריך לראות כיצד השחקנים מגיבים למהלכים הראשונים זה של זה. במקרה של סרטן, אחד השחקנים הוא מערכת החיסון של המטופל.”
כדי לבחון את אותם “מהלכים ראשונים”, החוקרים ניתחו דגימות גידול שנלקחו ממטופלים לפני תחילת הטיפול באימונותרפיה ושוב זמן קצר לאחר תחילתו. לצורך המחקר הם יצרו נתוני ריצוף RNA ברמת התא הבודד ממטופלי מלנומה ושילבו אותם עם נתונים ממחקרים רבים נוספים שפורסמו בתחום. כך נבנה אחד ממאגרי הנתונים הגדולים מסוגו: אטלס רב-סרטני הכולל מאות דגימות ממטופלים בסוגי סרטן שונים, שנדגמו באופן עוקב לפני הטיפול ובמהלכו.
באמצעות שיטות חישוב מתקדמות וכלים מבוססי בינה מלאכותית זיהה צוות המחקר ארבעה מצבים חוזרים של סביבת הגידול החיסונית – דפוסים המופיעים שוב ושוב בסוגי סרטן שונים. חלק מהמצבים התאפיינו בפעילות חיסונית מוגברת, לרבות נוכחות של תאי T ותאי B; אחרים התאפיינו בסביבה מדכאת-חיסון, הנשלטת למשל בידי תאים מיאלואידיים, או בסביבה דלה יחסית בפעילות חיסונית.
אולם הממצא המרכזי לא היה רק עצם קיומם של ארבעת המצבים, אלא האופן שבו גידולים עוברים ביניהם במהלך הטיפול. החוקרים מצאו כי אצל חלק מהמטופלים סביבת הגידול נותרה דומה למצבה ההתחלתי, ואילו אצל אחרים היא עברה שינוי משמעותי. כיוון השינוי התברר כגורם חשוב במיוחד: מעבר אל סביבה דלקתית ופעילה יותר מבחינה חיסונית, ובפרט סביבה עשירה בתאי B, נקשר לתגובה טובה יותר לטיפול ולהישרדות ממושכת יותר; לעומת זאת, התמדה בסביבה מדכאת-חיסון או מעבר לסביבה הנשלטת בידי תאים מיאלואידיים נקשרו לעמידות לטיפול.
“במילים אחרות,” אומר ד”ר לין, “לא מספיק לדעת מאיזו נקודה הגידול מתחיל. חשוב להבין לאן הוא מסוגל לנוע בעקבות הטיפול.”
החוקרים עשו צעד נוסף ושאלו אם אפשר לזהות כבר לפני תחילת הטיפול רמזים לכך שהגידול צפוי לעבור שינוי חיובי או שלילי. לשם כך הם פיתחו חתימה מולקולרית המבוססת על 59 גנים ומשקפת את היכולת של סביבת הגידול לעבור למצב חיסוני מיטיב לאחר תחילת האימונותרפיה. כאשר בחנו את החתימה הזו במאגר גדול של דגימות שנלקחו לפני טיפול, מכ-1,300 מטופלים ממחקרים בלתי תלויים, היא הצליחה לנבא תגובה לטיפול והישרדות ברמת דיוק הדומה למדדים קיימים, אך על בסיס מידע ביולוגי שונה: לא רק מידת הפעילות החיסונית הקיימת בגידול, אלא הפוטנציאל שלו להשתנות בעקבות הטיפול.
הממצאים עדיין אינם מיועדים ליישום קליני מיידי, אך הם מצביעים על שינוי מחשבתי חשוב בתחום האימונותרפיה. במקום לראות בגידולים ישויות קבועות שיש לסווג לפני תחילת הטיפול כ”חמים” או “קרים”, המחקר מציע להתבונן בהם כמערכות דינמיות, מערכות שמשתנות בתגובה לטיפול ושייתכן שבעתיד אפשר יהיה גם לכוון את השינוי שלהן. “המטרה אינה רק לזהות מראש מי יגיב לטיפול,” מסכם פרופ’ ארן, “אלא להבין כיצד הגידול וסביבתו מגיבים בזמן אמת, ובסופו של דבר ללמוד כיצד להשפיע על התגובה הזו כך שתפעל לטובת המטופל.”
המחקר, שכותרתו Tumor Immune Microenvironment Remodeling Predicts Response to Checkpoint Inhibitor Therapy, פורסם כאמור בכתב העת Cancer Cell. הוא משלב נתוני ריצוף RNA ברמת התא הבודד ממספר סוגי סרטן, ומראה כי שינויים מוקדמים בסביבת הגידול החיסונית עשויים לסייע בהבנת התגובה לאימונותרפיה ובפיתוח כלים חדשים לניבוי ולהכוונת טיפול.
למאמר בכתב העת Cancer Cell לחצו כאן
