מחקר שנערך בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון, בקריה הרפואית רמב”ם ובמכון ויצמן מסביר כיצד טיפול בסרטן מאיץ את אלימות המחלה. כעת מפתחים החוקרים דרכים לעיכובו של מנגנון זה
פרופ’ יובל שקד
הטיפול הכימותרפי נולד בעקבות מלחמת העולם הראשונה. בבדיקות דם שבוצעו בחיילים בריטים שהופצצו בפגזי גז חרדל התברר כי חיילים אלה סובלים ממחסור חמור בתאי דם לבנים. תרגומה של תגלית זו לטיפול רפואי נמשך יותר משני עשורים, ורק ב-1942 הוזרק לראשונה גז חרדל כטיפול כימותרפי למערכת הדם של חולה לימפומה.
מאז ועד היום פותחו תרופות אנטי-סרטניות רבות, יעילות יותר ומסוכנות פחות. תרופות אלה, הניתנות במקרים רבים בשילוב של הקרנה או ניתוח, הופכות ממוקדות יותר ויותר, ובמילים אחרות: פוגעות יותר בתאים הסרטניים ופחות ברקמות הבריאות המקיפות אותם.
ועם זאת, בעיה אחת עדיין לא נפתרה עד היום: הישנות הגידול הסרטני לאחר הטיפול. תופעה זו יוחסה על ידי רבים לרעיון שהתא הסרטני מפתח “עמידות פנימית לטיפול” ונהיה אדיש לתרופה.
הסבר חדש לתופעה מגיע ממעבדתו של פרופ’ יובל שקד בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט שבטכניון. מחקר שנערך לאחרונה במעבדה זו מגלה כי אחת הסיבות להישנות הגידול היא תגובת הגוף לטיפול. הגוף, למעשה, מתגייס לטובת הגידול הסרטני ובכך גורם לא רק להישנותו של הגידול אלא גם להגברת האגרסיביות שלו וליצירת גרורות סרטניות. עד כה הוסברו תופעות אלה בכך שתרופות כימותרפיות אינן סלקטיביות, כלומר אינן פוגעת רק בתאי הסרטן אלא גם בתאים בריאים, והגוף פשוט מנסה לתקן נזק זה.
כעת, במחקר המתפרסם בכתב העת The Journal of Pathology, מראה פרופ’ שקד כי אפילו טיפול סלקטיבי, ממוקד מאוד, הפוגע כמעט רק בתאים הסרטניים, גורר תגובה דומה של התגייסות הגוף לטובת הגידול. “מתן תרופה אנטי-סרטנית הוא התערבות אגרסיבית מאוד בגוף,” מסביר פרופ’ שקד, שהוביל את המחקר יחד עם ד”ר עפרת ביאר כץ ועם עמיתיהם ממכון ויצמן למדע. “לכן הגוף מגיב לכימותרפיה כפי שהוא מגיב לטראומה. כך נוצר אפקט של חרב פיפיות: הטיפול הכימותרפי אמנם מחסל את התאים הסרטניים אבל גם גורם להפרשת חומרים המקנים לגידול עמידות. במחקר האחרון, מצאנו כי גם טיפולים סלקטיביים יותר, עם תופעות לוואי פחותות, גורמים לתגובות פיזיולוגיות המגבירות את האגרסיביות של המחלה.”
המחקר נערך בעכברים הסובלים ממיאלומה נפוצה (Myeloma) – מחלה ממארת של תאי הפלזמה המיוצרים במח העצם ומתפשטים בגוף דרך מערכת הדם. עכברים אלה טופלו בתרופה האנטי-סרטנית הסלקטיבית וֶלקֵייד (בורטזומיב). תרופה זו, ראוי לציין, פותחה על בסיס תגלית האוביקוויטין, שזיכתה את הפרופסורים אברהם הרשקו ואהרן צ’חנובר מהפקולטה לרפואה בטכניון בפרס נובל בכימיה לשנת 2004. כיום היא התרופה העיקרית המשמשת בטיפול במיאלומה נפוצה.
הטיפול בוֶלקייד, כך מתברר, הוביל לתגובה פיזיולוגית שהעצימה את עוצמת המיאלומה בעכברים המטופלים. לדברי פרופ’ שקד, התרופה גרמה לתאים דלקתיים (מקרופאג’ים) הנמצאים במח העצם להעצים את האגרסיביות של המחלה ולהקנות לתאי הסרטן עמידות לטיפול. “חשוב לי להבהיר שהטיפול בוולקייד חיוני והכרחי,” אומר פרופ’ שקד, “אבל חסרונו הוא שבצד התועלת יש נזק: העצמת הגידול ועליה באלימותו. אם פעם חשבנו שהתא הסרטני מפתח ‘עמידות פנימית’, המחקר הנוכחי מראה שוב כי המנגנון מורכב יותר; הגוף עצמו תומך בגידול, מעצים אותו ומעודד אותו לשלוח גרורות, וזאת לא רק בטיפולים אגרסיביים כמו כימותרפיה אלא גם בטיפולים ממוקדים וסלקטיביים כגון ולקייד.”
השלב הבא: עיכוב המנגנון המעצים את הגידול
לצד הממצאים העגומים של המחקר מציג פרופ’ שקד גם תקווה משמעותית. “הבנתם של מנגנונים המעצימים את הגידול ומאיצים את התפשטות הגרורות תאפשר לנו לפתח שיטות לעכב אותם.” ואכן, לאחר שגילו את המנגנון האמור, הקשור בפעילותם של תאים דלקתיים במח העצם, גרמו החוקרים עיכוב של הפקטור המופרש. התוצאה: ירידה בהתרבות התאים הסרטניים. כעת עובד פרופ’ שקד על דרכים שונות לעכב את תגובת הגוף לטיפול. “בסופו של דבר אנחנו מדברים על ‘טרייד אוף’ בין עוצמת הטיפול לעוצמת התגובה הגופנית. ברגע שהיחס יהיה לטובת הטיפול ולרעת התגובה, נגיע לטיפול יעיל שאין עליו ‘קנס’ בדמות הגברת הגרורות. בנוסף, ביכולתנו לעכב את תגובת הגוף באמצעות תרופות קיימות, וכך לאפשר לתרופה האנטי-סרטנית ‘לעשות את העבודה’.”
פרופ’ יובל שקד, החבר במרכז המשולב לחקר הסרטן בטכניון (TICC), השלים דוקטורט באוניברסיטה העברית ואחריו פוסט-דוקטורט באוניברסיטת טורונטו. ב-2008 הצטרף לסגל הפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון. “המעבדה שלנו מגשרת בין המחקר הבסיסי לקליניקה, והחיבור הזה מהותי; אני מתעניין באתגרים הקליניים ובאפשרות לתת להן מענה. זה גם מה שמכתיב את ההרכב המגוון של צוות המעבדה, שכולל שלושה רופאים וסטודנטים לרפואה, ואת הקשר ההדוק עם בתי החולים.”
את המחקר הנוכחי הובילה ד”ר עפרת ביאר כץ, דוקטורנטית במעבדתו של פרופ’ שקד המתמחה בהמטולוגיה בקריה הרפואית רמב”ם, ושותפים בו פרופ’ אירית אביבי מהמחלקה ההמטולוגית ברמב”ם ופרופ’ יוסף ירדן ממכון ויצמן למדע. המחקר נתמך על ידי האיחוד האירופי (מענק ERC) ומשרד הבריאות הישראלי.
למאמר המלא ב- Journal of pathology
תמונה קבוצתית באתר הראשי – מימין לשמאל: ולריה מילר (שותפה למחקר), רוסלנה קוצופרוק, שירי דוידי, ד”ר ארז הסניס, דר’ עפרת ביאר כץ (מובילת המחקר), מיכאל טימנר (שותף למחקר), פרופ’ יובל שקד (ראש צוות המחקר), דרור אלישקביץ’ (שותף למחקר), דביר שכטר, ילנה ברברוב, טל קאן, ד”ר אורית קידר פרסון, הילה ברקוביץ’. לא נוכחים בתמונה: קסניה מגידיי ונטע בן צדק (שותפות למחקר), וד”ר זיו רביב (מנהל המעבדה).
קרדיט צילום: פיוטר פליטר, דוברות רמב”ם