חקר הסרטן: שיפור דרמטי ביעילותה של התרפיה הגנטית

פרופ' מרסל מחלוף

פרופ' מרסל מחלוף

טכנולוגיה חדשה להובלה ממוקדת של תרופות אנטי-סרטניות בגוף פותחה במעבדתה של פרופ' מרסל מחלוף מהטכניון. טכנולוגיה זו מגבירה באופן דרמטי את יעילות הטיפול ומונעת את תופעות הלוואי הכרוכות בטיפולי כימותרפיה קיימים. בניסויים שנערכו בחיות מודל הכפילה המערכת את תוחלת החיים לאחר התפתחותו של גידול סרטני בערמונית.

אף שטיפול בתסמינים הוא יעד רפואי חשוב, מטרת-העל של הפרקטיקה הרפואית היא מיגור המחלה עצמה באמצעות טיפול בגורמי העומק שלה. הדבר נכון כמובן גם ברפואת סרטן, שמטרתה לחסל את הגידול הסרטני ואת גרורותיו. שתיים מהבעיות בתחום זה הן תופעות הלוואי של התרופות הכימותרפיות ויכולתם של התאים הסרטניים לפתח עמידות לתרופות אלה.

החדשות הטובות הן שתרפיה גנטית, הזוכה לשגשוג מחקרי וקליני בעשורים האחרונים, כבר מוכיחה את יעילותה בטיפול בגידולים ובגרורות. כלי העבודה של התרפיה הגנטית הוא החדרה של גנים, כלומר של רצפי חומצות גרעין המקודדים ליצירת חלבונים. כלי זה מאפשר אחת מן השתיים: (א) יצירה של חלבונים המחליפים חלבונים פגומים או חסרים בתא המטרה, או (ב) החדרה של גנים המובילים ליצירה של חלבונים אנטי-סרטניים בתא המטרה. כך ניתן למנוע התפתחות של עמידות כנגד טיפולים כימותרפיים וכן להקטין את תופעות הלוואי הנגרמות מפיזור של התרופה הרעילה בדרכה אל הגידול הסרטני.

 

עם זאת, למרות הפוטנציאל הרב הגלום בתרפיה גנטית בהקשר של סרטן, יישומה הקליני עדיין מוגבל מאוד. השיטה הנפוצה בתרפיה גנטית – החדרת הגנים לתאי המטרה באמצעות וירוסים – מעוררת במקרים מסוימים תגובה קשה של מערכת החיסון. בנוסף, הטיפולים הנוכחיים כרוכים ב"זליגה" של המטען בדרכו אל היעד הסרטני והתוצאה היא פגיעה ברקמות בריאות ובעקבותיה תופעות לוואי חמורות.

מאמר שהתפרסם בכתב העת Nano Letters מבשר על פריצת דרך בהובלה מדויקת של גנים אל היעד ללא שימוש בווירוסים. הטכנולוגיה החדשה, שפותחה במעבדתה של פרופ' מרסל מחלוף מהפקולטה להנדסת ביוטכנולוגיה ומזון בטכניון, היא פלטפורמת-העברה חדשנית בשם "רוח רפאים ננומטרית" (Nano Ghost). מדובר בחלקיקים זעירים העשויים מהקרום החיצוני של תאים ספציפיים הקרויים "תאי גזע מזנכימליים". תאים אלה יודעים לנווט את דרכם באופן טבעי אל הגידול הסרטני. הטכנולוגיה שפיתחה פרופ' מחלוף יחד עם הדוקטורנטית לימור קנטי מאפשרת להפיק תאים אלה במעבדה בכמויות גדולות, לרוקן אותם מתכולתם ולהפוך אותן למעין אריזות ריקות – רוחות רפאים ננומטריות. לתוך אותן אריזות מוחדרים גנים ספציפיים, אשר מתחילים לייצר חלבון אנטי-סרטני רק בהגיעם לגידול הסרטני ולפיכך אינם פוגעים ברקמות בריאות בדרכן אל היעד. יתר על כן, החלבון האנטי-סרטני משפיע לא רק על תאי המטרה שאליהם מוחדר הגן אלא גם על תאי סרטן סמוכים וכן על כלי הדם התומכים בגידול וחיוניים להישרדותו.

הדוקטורנטית לימור קנטי

הדוקטורנטית לימור קנטי

השימוש הקליני בטכנולוגיה זו פשוט: לאחר הטענתן בחומר גנטי מוזרקות רוחות הרפאים הננומטריות ישירות לזרם הדם, דרכו הן מנווטות אל הגידול הסרטני. מאחר שכלפי חוץ מדובר בתאי גזע מזנכימליים, המערכת מזהה חלקיקים אלה כגורמים ידידותיים ואינה פוגעת בהם; ומאחר שהחלקיקים אינם משחררים את מטענם בדרך הם אינם יכולים לפגוע ברקמות הבריאות. רק לאחר שהגיעו אל הרקמה הממאירה והתבייתו עליה הם מחדירים את הגן לתאי הגידול ומתניעים את ייצור החלבון האנטי-סרטני. ראוי לציין כי מאחר שחלקיקים אלה אינם יוצרים דחייה חיסונית כלשהי, אין צורך להפיק את התאים המזנכימליים דווקא מהמטופל עצמו.

מניסויים שנערכו בחיות מודל עולים נתונים מעודדים מאוד: הטכנולוגיה החדשה הכפילה את תוחלת החיים של החיה לאחר התפתחות גידול מסוג סרטן הערמונית, והובילה לעיכוב בשיעור של יותר מ-75% בהתפתחות גידול סרטן הערמונית ובשיעור של יותר מ-50% בסרטן ריאה מסוג מסוג Non small cell lung carcinoma. בחיות הנבדקות לא נצפו תופעות לוואי ורעילות, עובדה המצביעה על בטיחות המערכת.

פרופ' מרסל מחלוף היא חוקרת בעלת שם עולמי בתחומים של הובלת תרופות, טיפול גנטי, תרפיה תאית והנדסת רקמות. המעבדה שלה מפתחת ומהנדסת ננו מערכות ומיקרו מערכות להובלת תרופות וגנים (כמו במחקר הנוכחי); באנקפסולציה ("אריזה") של מערכות תאיות לטיפול בסרטן ובסוכרת; ובפיתוח פיגומים להנדסת רקמות לב, כלי דם ולבלב. פרופ' מחלוף פרסמה יותר משישים מאמרים ופרקים בספרים, ושבעה פטנטים שלה נמצאים בתהליכי רישום.

 

למאמר: http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/acs.nanolett.5b04237

תמונת מיקרוסקופ פלורסנטי; תאים סרטניים (צבועים בירוק) שבתוכם אפשר לראות את רוחות הרפאים הננומטריות (צבועות באדום).

תמונת מיקרוסקופ פלורסנטי; תאים סרטניים (צבועים בירוק) שבתוכם אפשר לראות את רוחות הרפאים הננומטריות (צבועות באדום).

תאי גזע שלמים (למעלה משמאל) מרוקנים מתוכנם (התהליך מתואר בכיוון החץ), מוקטנים במעבדה לגודל ננומטרי (רוחות רפאים ננומטריות), ומוטענים בחומצות גרעין (בכחול). אותם ננו-רפאים מוזרקים לחולה ודרך כלי הדם (באדום) מגיעים באופן ספציפי לגידול (בירוק), ורק שם פורקים את מטענם, המוביל ליצירת התרופה האנטי-סרטנית.

תאי גזע שלמים (למעלה משמאל) מרוקנים מתוכנם (התהליך מתואר בכיוון החץ), מוקטנים במעבדה לגודל ננומטרי (רוחות רפאים ננומטריות), ומוטענים בחומצות גרעין (בכחול). אותם ננו-רפאים מוזרקים לחולה ודרך כלי הדם (באדום) מגיעים באופן ספציפי לגידול (בירוק), ורק שם פורקים את מטענם, המוביל ליצירת התרופה האנטי-סרטנית.