יום הפרקינסון העולמי

אזילקט: תרופה משנה חיים

באחד מימי פברואר 2005 צילצל הטלפון בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון. על הקו הייתה ד”ר רות לוי, המדענית הראשית של ענקית התרופות הישראלית “טבע”. ד”ר לוי בישרה לשניים מחוקרי הפקולטה כי מינהל התרופות האמריקאי, ה-FDA, אישר את התרופה שהם פיתחו לטיפול בחולי פרקינסון. שני החוקרים, הפרופסורים מוסא יודעים וג’ון פינברג, חשבו באותו רגע על אבותיהם. אביו של ג’ון נפטר ממחלת פרקינסון, ואילו אביו של מוסא היה חולה בדיכאון שנים רבות. שניהם הרגישו שבהודעה הדרמטית על אישורה של התרופה “אזילקט” הם סגרו מעגל.

“נולדתי בטהרן למשפחה בת חמישה ילדים”, מספר פרופ’ יודעים. “משפחתו של אבי חיה במהלה, הרובע היהודי בטהרן. בית הכנסת במהלה היה רכוש המשפחה, שניהלה את כל שירותי הקהילה בנושאי הדת. ראשי המשפחה היו בעלי הידע ונתנו עצות רבות לחברי הקהילה, ומכאן שם המשפחה יודעים”.

מוסא נשלח לאנגליה לבדו בהיותו בן 12 בלבד, ומאז לא שב לאיראן. הוא התחנך בפנימייה יהודית בברייטון, וב-1959 התקבל ללימודי רפואה באוניברסיטת מקגיל בקנדה. ההרצאות על ביוכימיה של המוח (נוירוכימיה) השפיעו משמעותית על המשך לימודיו ועל מחקריו העתידיים. “המחקר הנוירופסיכיאטרי והטיפול במחלות נוירופסיכיאטריות היה אז בחיתוליו, והערכתי שתחומים אלה טומנים בחובם הבטחה עצומה”, מספר פרופ’ יודעים. הוא זנח את לימודי הרפואה לטובת לימודי דוקטורט בתחום הביוכימיה והפסיכיאטריה באוניברסיטת מקגיל. בתום הלימודים חזר לאוניברסיטת לונדון למשך חמש שנים, ולאחר מכן שהה שנה באוניברסיטת קיימברידג’ וארבע שנים נוספות באוקספורד. “אלה היו שנים פוריות שעיצבו את עתידי המקצועי”, הוא אומר.

בעת שהותו באוקספורד הוא התלבט אם להשתקע באנגליה או לעזוב. אף שהוצע לו תפקיד חשוב ב-NIH, מכוני הבריאות האמריקאיים, הוא לא רצה לחזור לארצות הברית. ואז נקרתה לפניו ההזדמנות לעבור לישראל.

בשנת 1975 ביקר יודעים בישראל, וכאן שמע מידידו, חתן פרס ישראל פרופ’ רפי משולם, שבפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט מחפשים פרמקולוג שיקים את המחלקה לפרמקולוגיה ויעמוד בראשה. “שמעתי על הטכניון כבר קודם, אבל לא ידעתי שיש בו פקולטה לרפואה”, הוא אומר. “בביקורי בחיפה פגשתי את הדקאן הראשון של הפקולטה לרפואה בטכניון, פרופ’ דוד ארליך, והוא הציע לי את משרת ראש המחלקה לפרמקולוגיה”.

חכמת הטכניון – תרופות.קרדיט: ענת הר-גיל

ב-1977 עלה פרופ’ יודעים לארץ. בבואו לישראל היו לו שתי מטרות עיקריות: לפתח בטכניון מחלקה פרמקולוגית מהמעלה הראשונה ולעודד את חברות התרופות לשתף פעולה עימה. באותה תקופה פיגר תחום התרופות אחר תחומים אחרים בישראל, בין השאר משום שחברות התרופות לא פעלו על סמך תוכנית פיתוח ברורה. לראשונה בישראל יזם פרופ’ יודעים מחקר בנוירופרמקולוגיה של ניורוטרנסמיטרים אמינרגיים – תחום רלוונטי לכל המחלות הנוירופסיכיאטריות.

בתוך עשר שנים הייתה המחלקה הפרמקולוגית בטכניון ליחידה בעלת שם עולמי שנודעה הן באקדמיה הן בתעשיית התרופות הבין-לאומית. אולם הפריצה הדרמטית בענף התרופות הישראלי התרחשה בסוף שנות ה-70, עם כניסתה של חברת התרופות הישראלית “טבע” לעולם המחקר והפיתוח. מנכ”ל החברה אלי הורביץ ז”ל בחר במחלקתו של פרופ’ יודעים כמעבדה הראשונה למו”פ בתחום התרופות. עניין מיוחד גילתה החברה בתרכובות AGN1133 ו-AGN1135 לטיפול במחלת פרקינסון, שאותן חקרו פרופ’ יודעים ועמיתו פרופ’ ג’ון פינברג עוד במנזר ששכנה בו הפקולטה לרפואה בתחילת דרכה. התעניינותם במולקולות אלה נבעה מהדמיון המבני שלהן לסלג’לין – תרופה שמעלה את רמות הדופמין במוח וכך עשויה לסייע לחולי פרקינסון. התרופה נועדה לטיפול בדיכאון אך נכשלה בהתוויה זו.

לראשונה שמע פרופ’ יודעים על סלג’לין מהאיש שפיתח אותה, פליט השואה ההונגרי יוסף קנול, בכנס בסרדיניה בשנת 1972. כעבור שנה, לבקשת המדען וולטר בריקמאייר, נסע פרופ’ יודעים לבודפשט וקיבל מקנול חמישה גרמים מהתרופה שפיתח. את הדגימה הקטנה הביא לבריקמאייר בווינה וחזר לעבודתו באוקספורד. “אחרי שלושה חודשים קיבלתי שיחה בהולה מווינה: בריקמאייר סיפר לי שבניסוי שהוא ערך ניתנו עשרה מיליגרמים מהתרופה ל-46 חולים – והתוצאות מדהימות”.

יומיים לפני שעלה לישראל – אחת ההחלטות הדרמטיות בחייו – הוא חלם על הסלג’לין ועל שתי התרכובות AGN1133 ו-AGN1135. “נסעתי בבוקר ללונדון וביקשתי רשות מהמנחה שלי, פרופ’ מרטון סנדלר, לקחת את שתי התרכובות לישראל. הוא נתן לי אותן בשמחה”.

כאן בטכניון החלו פרופ’ יודעים ופרופ’ פינברג לפתח את התרופה לפרקינסון. “בשנת 1981 כבר ידענו שיש לנו תרופה פוטנציאלית ביד, אבל רק בשנת 2003 קיבלנו אישור סופי, כשהניסויים הקליניים בחולי פרקינסון הוכתרו בהצלחה”.

כיום ידוע שרסג’ילין, או בשמה המסחרי “אזילקט”, יעילה לטיפול בשלבים שונים של מחלת פרקינסון הן כתרופה יחידה הן בשילוב עם התרופה L-dopa. רסג’ילין אף נבחרה על ידי NIH, מכוני הבריאות האמריקאיים, כנושא מחקר עיקרי בחקר מחלות נוירודגנרטיביות.

במשך עשרות שנים ניהל פרופ’ יודעים את המרכז ע”ש איב טופף לחקר מחלות נוירודגנרטיביות בפקולטה לרפואה. בשנים האחרונות הוא התמקד בפיתוח סדרות רבות של תרופות למחלות ניווניות של המוח. כאות הוקרה על פעילות זו זכה פרופ’ יודעים פעמיים בפרס הרשל ריץ’ מהטכניון, בפרס א.מ.ת בחסות משרד ראש הממשלה ובכ-50 פרסים בין-לאומיים חשובים.

“אני מאמין שהשגתי את המטרות שהצבתי לעצמי כשהגעתי לישראל”, הוא אומר. “למזלי זכיתי בסטודנטים מבריקים ובעמיתים נפלאים, ואני אסיר תודה להם ולטכניון שהביא אותי לישראל מתוך אמון ביכולותיי. אזילקט מקילה על מיליוני אנשים, וזה מה שחשוב”.

 “להצליח לתרגם רעיון לתרופה ממשית שמסייעת לחולים – זה חלומו של כל פרמקולוג”, אומר פרופ’ ג’ון פינברג. “אצלי נוסף לזה גם היבט אישי של סגירת מעגל, שכן אבא שלי היה חולה פרקינסון. כאשר אושרה אזילקט הרגשתי שהוא מודה לי מלמעלה”.

פרופ’ מוסא יודעים (משמאל) ופרופ’ ג’ון פינברג

פרופ’ פינברג נולד וגדל בלונדון ולמד ב-City of London School. לראשונה ביקר בישראל ב-1960 במסגרת הג’ימבורי – מפגש בין-לאומי של תנועת הצופים שהתקיים במרומי הכרמל. “הגענו באונייה עם כל הציוד של המחנה”, הוא נזכר. “השלטים הרבים שראיתי בעברית עשו לי משהו. גם החוויה במפגש הייתה נפלאה”. ב-1964 סיים לימודי רוקחות עם התמחות בפרמקולוגיה בקינגס קולג’ בלונדון, והחל לעבוד במחלקה הפרמקולוגית של חברת “גלאסקו” בקבוצה שגילתה את הסלבוטמול – החומר שעליו מבוסס הוונטולין. את הדוקטורט עשה בבית החולים סנט מארי בלונדון, שם גילה אלכסנדר פלמינג את הפניצילין.

מלחמת ששת הימים עוררה בג’ון כיסופים לישראל והוא ביקש להתנדב לצה”ל, אבל עד שהגיעו כל האישורים הסתיימה המלחמה. בשנת 1970, כשבאמתחתו דוקטורט בתחום הפיזיולוגיה של הכליה, עלה לישראל עם חברתו אפרת, וכעבור שנה נישא לה בתל אביב.

במשך שש שנים עבד פרופ’ פינברג במרכז הרפואי סורוקה בנגב, שם חקר עם פרופ’ ג’פרי ברליין את התאקלמות הגוף ואת הסתגלותו לחום סביבתי. “המתנדבים שלנו רכבו על אופני כושר בחדר שחומם ל-50 מעלות, וכך גילינו כיצד הגוף מסתגל לסביבה באמצעות שינוי במשק הנוזלים, הנתרן והאשלגן”. בשנת 1976 יצא לבתר-דוקטורט במכון רוש (Roche) לביולוגיה מולקולרית בניו ג’רזי. שם הוא נחשף לראשונה באופן מעמיק לחקר מערכת העצבים המרכזית.

ב-1978 הצטרף פרופ’ פינברג למחלקה לפרמקולוגיה בטכניון בעקבות פגישה עם פרופ’ יודעים. הוא מספר: “כשהגעתי לטכניון התמקדתי בהשפעות של תרופות נגד דיכאון ומשם המשכתי לתחום הפרקינסון. פרופ’ יודעים כבר עבד אז על איתור חומרים שיעכבו את פעילות האנזים MAO-B, והחלק שלי במחקר התמקד בהיבטים הפרמקולוגיים, כלומר בשאלה אילו תרכובות מעכבות ביעילות את האנזים MAO-B במוח החולדה”.

 MAO-Bמשפיע על הפרשת הדופמין, שהוא גורם מרכזי בסכיזופרניה ובפרקינסון. הפרשת יתר של דופמין במוח עלולה לגרום לסכיזופרניה; תת-הפרשה שלו – לפרקינסון. מאחר שהדופמין קשור למחלות נפש נחשף פרופ’ פינברג להשפעותיו בחקר הדיכאון, ובטכניון גייס את הידע שצבר למחקר הקשור לפרקינסון ולעריכת השלב הקדם-קליני של פיתוח התרופה למחלה.

כיום מקדיש פרופ’ פינברג את זמנו ואת מרצו למאבק בארגונים השוללים ניסויים בבעלי חיים. “זה תהליך מדאיג מאוד”, הוא אומר. “הארגונים האלה פועלים בתקיפות, ולעיתים באלימות, נגד כל מי שקשור בניסויים החיוניים האלה. הם מאיימים על מדענים ומבצעים מעשי ונדליזם במעבדות. זו הסיבה שהסכמתי לעמוד בראש הפורום הבין-אוניברסיטאי למחקר ביו-רפואי (IUF) שמטרתו לשנות את הטקטיקה מול אותן עמותות עשירות ותוקפניות. המשימה היא לעבור מתגובות לפעולה יזומה ונחושה, מתוך הבנה שאין לנו ברירה. עלינו לחנך את הציבור בתחום הזה. חשוב שכל מטופל שנכנס לבית חולים ידע שהטיפולים שהוא עומד לקבל לא היו מתפתחים ללא ניסויים קדם-קליניים”.

כבכל תרופה אחרת גם הניסוי הקליני ברסג’ילין התבצע בכמה שלבים. בשלב הראשון ניתנה התרופה לכמה מתנדבים בריאים כדי לוודא שאין לה תופעות לוואי שלא נצפו בחיות מעבדה. בשלב השני טופלה קבוצה קטנה של חולים כדי לבדוק אם התרופה יעילה בטיפול במחלה. בשלב השלישי נערך מחקר כפול-סמיות ומבוקר-פלצבו ב-404 מטופלים בשלבים מוקדמים של המחלה. בשני המחקרים הבאים השתתפו 687 ו-472 חולים הסובלים מתסמינים מוטוריים בשלבים מתקדמים יותר של המחלה.

אחת התגליות החשובות בנוגע לאזילקט היא שמעבר לטיפול בסימפטומים, התרופה ממש בולמת את המחלה בכך שהיא מגינה על נוירונים מפני ניוון. רוב הנוירונים במוח הם תאים שאינם יודעים להתחדש, לבצע רגנרציה, כלומר אין תחליף לנוירונים אבודים. לכן חשוב מאוד להגן על הנוירונים הקיימים מפני מוות, ואזילקט מצליחה לעשות זאת ולהאט באופן דרמטי את התפתחות המחלה.

ביוני 2016, בטקס חגיגי שהטכניון העניק בו תעודות הוקרה לפרופ’ יודעים ולפרופ’ פינברג, אמר נשיא הטכניון פרופ’ פרץ לביא שסיפורם המופלא אינו רק הישג מדעי אדיר ותרומה עצומה לאנושות, אלא סיפור המגלם את תמצית הטכניון: מצוינות ללא פשרות, מאמץ נחוש לפצח את מסתרי המוח האנושי וגם ציונות במיטבה, ציונות ללא מירכאות; שני המדענים עזבו משרות מבטיחות באנגליה, עלו לארץ, ובמבנה המנזר הקטן שהחלה בו דרכה של הפקולטה לרפואה הגיעו בעבודת מחקר מזהירה להישגם הנדיר – פיתוח תרופה המקילה את סבלם של מיליוני חולים ברחבי העולם.

מתוך תיקון עולם – סיפורו של הטכניון מאת עמוס לבב