היבטים חדשים במנגנון השומר על זהותם של תאי הגוף הבוגרים

שיבושים במנגנון זה, האופייניים לזיקנה, מעורבים במחלות רבות ובהן סוכרת, סרטן ומחלות מוח ניווניות

חוקרים בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון מציגים בכתב העת eLife היבטים חדשים במנגנון השומר על זהותם של תאי הגוף הבוגרים. השמירה על הזהות התאית חיונית לתפקודם הפיזיולוגי של התא והרקמה ולשרידות היצור החי. את המחקר ערכו חוקרי הפקולטה לרפואה פרופ’ אמיר אורין, ד”ר נעמה פלינט-ברודסלי, ד”ר אולגה בויקו, עדי שפט ואליה לוטן-ביטמן.

תמונה ממיקרוסקופ קונפוקלי: חתך במעי הזבוב הבוגר – עודף תאי אב (אדומים וירוקים) עקב אובדן בקרה של הזהות הממוינת של תאי מעי בוגרים

המחקר התמקד באנטרוציטים – התאים הבוגרים העיקריים בדופן הפנימית של המעי הדק במודל זבוב התסיסה (דרוזופילה). הזדקנותם המהירה של זבובי הדרוזופילה מאפשרת לחוקרים להתחקות אחר תהליכים בהתפתחותם במהירות גבוהה יחסית. יתר על כן, המבנה התאי של מעי זבובי התסיסה פשוט יחסית ולכן נוח למחקר.

ביצורים רב-תאיים מיוצרים תאי הגוף הממוינים – תאי עור, תאי עצם, תאי מעי וכו’ – על ידי תאי גזע המהווים מעין “מפעל” לייצור תאים ממוינים. תאי הגזע ומנגנון ההתמיינות מעסיקים קבוצות מחקר רבות ברחבי העולם. קבוצת המחקר הטכניונית, לעומת זאת, בחנה את מה שקורה אחרי ההתמיינות – כיצד שומרים האנטרוציטים, לדוגמה, על זהותם כאנטרוציטים.

“מתברר ששימור הזהות התאית אינו ברירת מחדל,” אומר פרופ’ אורין. “העובדה שתא מעי אינו הופך בשלב כלשהו לתא עור, לדוגמה, אינה ברורה מאליה. מצב זה דורש מאמץ מתמיד ממנגנוני הבקרה הפיזיולוגיים. קצת כמו במערכת יחסים אנושית, גם כאן לא מספיק להתניע; צריך גם לעבוד כדי לשמור על תפקוד המערכת.”

החוקרים מסבירים כי ללא בקרה קפדנית על שימור הזהות התאית, מערכת הגנים הדרושה לתא הממוין תחדל מלהתבטא, ותוכניות לא רלוונטיות יתבטאו שלא במקום  – לדוגמה, גנים של הלב יתבטאו בתאי מעי. שיבושים אלה יפגמו ביכולתה של הרקמה לבצעה את מטלותיה. שיבוש זה מלווה בתהליכים כגון דיפרנציאציה-מחדש (de-differentiation) פתולוגית, ההופכת את התא הממוין לתא מסוג חדש ועלולה להוביל למצבי חולי כגון סרטן ומחלות דמויות פרוגריה – מחלה המאופיינת בהזדקנות מואצת של האדם ונובעת ממוטציות בחלבון הלמין הגרעיני. לפיכך חשובה מאוד תקינותו של המנגנון השומר על הזהות התאית של תאים בוגרים.

חוקרי הטכניון גילו כי שניים מהגורמים המרכזיים בשימור הזהות התאית הם גורם השיעתוק Hey וחלבוני שלד גרעין התא (חלבוני למין גרעיניים, ובאנגלית Nuclear lamins). גורמי שיעתוק (Transcription factors) הם שחקנים מרכזיים במנגנון הבקרה הגנטי. השפעתם ממוקדת בתרגום של המידע הגנטי מהדי-אן-איי ל- mRNA- המולקולה המכילה את המידע הנחוץ לבנייתם של החלבונים בתא. תפקודם התקין חיוני ליצירה תקינה של חלבונים וכך גם לתפקודו התקין של האורגניזם כולו. החוקרים מצאו כי גורם השיעתוקHey  מעודד את ביטויו של חלבון הלמין הייחודי לתא הבוגר ומונע את ביטוי הלמין המצוי בתאי האב. בתא הבוגר מעצבים חלבון הלמין ו-Hey את מבנה הגרעין של התא, עיצוב הדורש בקרה מתמשכת ורציפה; בתאים מזדקנים פוחתת רמת ה-Hey, וירידה זו מובילה לאובדן זהותו של התא ולשיבושים בו.

צילום מיקרוסקופ קונפוקלי: חתך במעי הזבוב הבוגר: תאי גזע העוברים התמיינות משובשת

בעקבות הבנת מנגנון הבקרה המבוסס על Hey  הראו החוקרים כי באנטרוציטים במעי, חסר גנטי הממוקד ב- Heyאו בחלבון הלמין מביא להזדקנות מוקדמת של רקמת המעי ותמותה מוקדמת של זבובים צעירים, וזאת בדומה לתהליך הפיזיולוגי המתרחש בזיקנה. לעומת זאת, חיזוק ביטויו של הגן Hey באנטרוציטים מונע את הופעת הפגמים הקשורים להזדקנות תאי המעי וכך משפר את תפקוד רקמת המעי ומאט את הזדקנותה.

גילוי זה מהווה פריצת דרך בהבנת רשת הבקרים הנרחבת השומרת על זהותם של תאים בוגרים. תרגומם של ממצאים אלה לתהליכי סרטן וזיקנה מהווה בסיס לשיפור הטיפולים במחלות תלויות-הזדקנות. יתר על כן, הבנתה של רשת הב

קרה האמורה תאפשר לעכב אותה לטובת שיפור משמעותי בהנדסת תאי גזע ובתיקון שיבושים רפואיים שונים.

פרופ׳ אמיר אורין, בוגר מסלול הMD/PhD-בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון, הוא ראש המעבדה ע”ש סטן ורות פלינקמן לחקר רשתות גנטיות בפקולטה לרפואה וחבר המרכז המשולב לחקר הסרטן בטכניון (TICC).

המחקר נתמך ע״י מענקים מהקרן הישראלית למדע, קרן מחקר מכון רפפורט למחקר רפואי וקרן המחקר לחקר סרטן ע״שׁ רות מרנדי-פלינקמן.

פרופ׳ אמיר אורין

דר’ נעמה פלינט-ברודסלי

אליה לוטן-ביטמן

דר’ אולגה בויקו

למאמר המלא לחצו כאן