לאזן את הלב

חוקרים בטכניון וברמב”ם פיתחו מודל חדשני לבדיקת השפעתן של תרופות על הפרעות מורכבות בקצב הלב. המודל מבוסס על רקמת לב שפותחה מתאי גזע מושרים

פרופ’ ליאור גפשטיין

מודל חדשני צפוי לקדם את חקר הפרעות הלב ולאפשר לבדוק במעבדה את השפעתן של תרופות על הפרעות אלה. המודל שפיתח פרופ’ ליאור גפשטיין, מנהל המערך הקרדיולוגי בקריה הרפואית רמב”ם וחבר סגל בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט, התפרסם לאחרונה בכתב העת Stem Cell Reports.

הפרעת קצב (Arrhythmia) היא משפחה של הפרעות לב מסכנות חיים. הפרעות קצב נובעות משיבוש בתפקוד החשמלי או המבני של שריר הלב והן מושפעות מגורמים גנטיים וסביבתיים כאחד. תרופות הן גורם סביבתי כזה ואכן, תרופות מסוימות שכבר אושרו נפסלו לאחר שנמצא שהן גורמות הפרעות קצב מסוכנות.

הטיפול בהפרעות קצב משלב כיום טיפול בתרופות, בצריבה של מוקד הפרעת הקצב ובהשתלת התקנים חשמליים כגון קוצב לב ודיפיברילטור מושתל. כדי לפתח טיפולים יעילים יותר ופולשניים פחות להפרעות קצב דרושים מודלים מחקריים חדשניים. כזהו המודל שפיתח פרופ’ גפשטיין – מודל של הפרעות קצב ברקמת לב אנושית המדמה את המצב הקליני.

מעבדתו של פרופ’ גפשטיין הייתה מהחלוצות בעולם בייצור תאי לב אנושיים ממקור של תאי גזע עובריים ותאי גזע מושרים. תאי גזע מושרים הם תאים שנלקחו מהחולה (למשל מהעור), עברו תהליך מעבדתי שהופך אותם לתאי גזע ייחודיים – תאי לב, תאי עצם וכיו”ב. מחקריו של פרופ’ גפשטיין הדגימו את ישימותם של תאי לב שהופקו בדרך זאת למגוון מטרות ובהן רפואה רגנרטיבית – שיקום רקמות לב כטיפול באי ספיקת לב ויצירת קוצב ביולוגי כחלופה לקוצבים חשמליים. תאי גזע מושרים עשויים לשמש גם כמודלים ייחודיים לחקר מחלות גנטיות וכפלטפורמה לפיתוח תרופות ולבדיקתן.

כמו במודלים קודמים שפיתח פרופ’ גפשטיין, גם תאי הלב המרכיבים את הרקמה הנוכחית מבוססים על שימוש בטכנולוגיית hiPSC (תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים). פיתוח טכנולוגיה זו זיכה את פרופ’ שיניה ימנאקה היפני בפרס נובל ברפואה לשנת 2012. מאז השתכללה טכנולוגיית hiPSC הודות לעבודתם של חוקרים רבים ובהם פרופ’ גפשטיין.

בתהליך hiPSC נלקחים מהמטופל תאים בוגרים כגון תאי עור או תאי דם, העוברים תכנות מחדש במעין “מנהרת זמן תאית” ומוחזרים למצב של תאי אב המזכירים ביצית מופרית (או תאי גזע עובריים). בהמשך ממוינים תאי הגזע המושרים חזרה לרקמה הרצויה – שריר הלב, במקרה הזה. לרקמות שיוצרו בשיטה זו יתרון משמעותי בהקשר של השתלה: הן אינן נדחות על ידי המערכת החיסונית של המטופל שכן מקורן בתאי המטופל עצמו (ולא בתאים של תורם).

עבודות קודמות של פרופ’ גפשטיין הדגימו את היכולת ליצור תאי לב ממקור תאי גזע מושרים מחולים עם הפרעות קצב על רקע גנטי ולהדגים שתאי הלב המתקבלים, בדומה ללב של החולה, מפתחים הפרעות קצב ברמת התא הבודד. הסטודנטים נעים שאהין ואסעד שיטי, שערכו את הניסוי בהנחיית פרופ’ גפשטיין יחד עם צוות המעבדה, הצליחו כעת ליצור הפרעות קצב ברמת הרקמה. לדברי פרופ’ גפשטיין “מדובר בצעד משמעותי, מאחר שמרבית הפרעות הקצב בחולים (כגון פרפור עליות או הפרעות קצב חדריות) אינן יכולות להתפתח ברמת התא הבודד אלא רק ברמת הרקמה”.

הרקמה שפיתחו חוקרי הטכניון במעבדה מכילה מיליוני תאי לב, והיא תאפשר לבדוק במעבדה את המנגנונים העומדים בבסיס התפתחות הפרעות קצב לבביות, כמו גם את ההשפעות של טיפולים שונים על הפרעות אלה.

לדברי פרופ’ גפשטיין, “הרקמה שפיתחנו כאן היא יריעה דו-ממדית, אבל אנחנו מקווים שבעתיד הקרוב נפתח גם רקמה תלת-ממדית. היריעה שפיתחנו מתחילה לפעום באופן ספונטני, כפי שראינו במודלים קודמים שפיתחנו, אבל כאן אנחנו יוצרים בה הפרעת קצב יזומה בצורת רוטור (או גל ספירלי), המזכירה בצורתה סערת הוריקן. כך אנחנו יכולים לבדוק עליה את השפעותיו של כל טיפול שהוא.”

המחקר הנוכחי משלב שלושה מרכיבים: תהליך התמיינות מכוון של תאי הגזע המושרים ליצירת תאי לב אנושיים ביעילות גבוהה (יצירת עשרות מיליוני תאי לב ביעילות של מעל 90%); יצירת רקמה דו-ממדית אחידה, פעילה חשמלית, מתאים אלה; השריה (יצירה) של הפרעת הקצב; וניטור מדויק של הפעילות החשמלית ברחבי הרקמה. ניטור זה מבוסס על שימוש משולב במצלמה רגישה ומהירה ובחיישן פלורוסנטי ביולוגי המדווח על שינויי מתח ברקמה.

התוצאה, כאמור, היא מודל מחקרי חדשני המאפשר לבדוק את השפעתם של טיפולים שונים – טיפול חשמלי, טיפול תרופתי, טיפול גנטי ועוד. יתר על כן, רקמות המודל זהות בתכונותיהן הגנטיות לרקמות של  המטופל שממנו נלקחו התאים הבוגרים בתחילת התהליך, ולכן הניסוי משקף את תפקוד רקמת הלב האמיתית של החולה. לדברי פרופ’ גפשטיין, “בעבודה הנוכחית בחנו מנגנונים שונים האחראים ליצירת הפרעות קצב בלב. כך לדוגמה הצלחנו לשפוך אור על המנגנונים שבהם תרופות שונות עלולות לגרום לתופעות לוואי ובהן הפרעות קצב מורכבות, וכן לבחון טיפולים אפשריים להפרעות אלה. גישה זו תאפשר לחברות תרופות לסרוק תרופות בשלב מאוד התחלתי של תהליך הפיתוח – אפשרות שתמנע השקעה בפיתוח תרופות בעלות תופעות לוואי מסוכנות ותשפר בטיחות של תרופות היוצאות לשוק.”

פרופ’ ליאור גפשטיין הוא חבר סגל בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט ומאז 2015 עומד בראש המערך הקרדיולוגי בקריה הרפואית רמב”ם. לאחר שהשלים את לימודי הרפואה בפקולטה לרפואה בטכניון הוא המשיך לתואר דוקטור למדעים. במסגרת זאת הוא פיתח מערכת חדשה למיפוי חשמלי של הלב – מערכת המספקת עד היום את הפתרון הטוב ביותר לטיפול בהפרעות בקצב הלב באמצעות צריבה חשמלית. לאחר התמחות ברפואה פנימית ובקרדיולוגיה בקריה הרפואית רמב”ם הוא יצא לפוסט-דוקטורט בבית החולים של אוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו. משם הוא חזר לפקולטה לרפואה בטכניון, הפעם כחבר סגל וכראש המעבדה למחקר אלקטרופיזיולוגי ולשחזור תפקודי הלב. מחקריו מתמקדים באלקטרופיזיולוגיה של הלב, חקר מחלות גנטיות של הלב ושימוש בטכנולוגיות של תאי גזע, הנדסת רקמות, והנדסה גנטית בפיתוח שיטות טיפול חדשניות במחלות לב. הוא זכה בפרסים חשובים רבים ובהם פרס זייפס מטעם האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה ופרס החוקר המצטיין מטעם האיגוד הקרדיולוגי האירופי ונבחר לחבר באקדמיה הלאומית הצעירה למדעים.

למאמר ב- Stem Cell Reports: לחצו כאן

לסרטונים המציגים את המחקר:

סרטון 1 – מיפוי דינמי של הפרעת קצב בצורת גל ספירלי. ההתערבות שנקטו החוקרים (דפיברילציה, כלומר מכת חשמל) מתקנת את ההפרעה ומחזירה את הלב לתפקוד תקין

סרטון 2 – שוב, תיקון הפרעת קצב בצורת גל ספירלי. התערבות מסוג אחר (קיצוב חשמלי מהיר) משככת את ההפרעה ולבסוף מבטלת אותה לגמרי

סרטון 3 -הדגמה של תופעת לוואי מסוכנת של תרופה. התרופה dofetilide, שנועדה לטיפול בהפרעות קצב, דווקא מפתחת כאן הפרעת קצב מסכנת חיים. ההפרעה מתחילה אחרי הפעימה השנייה