פרקינסון: מודל הכשל המערכתי

מודל חדש להתפתחות של מחלת פרקינסון במחקר של מדענים מהטכניון ומהרווארד

בתמונה: פרופ' סימון אנגלנדר. צילום: מיקי קורן

פרופ' סימון אנגלנדר. צילום: מיקי קורן

חוקרים מהטכניון ומהרווארד מציגים פרדיגמה חדשה להתפתחות מחלת פרקינסון. השניים, פרופ'-חבר סימון אנגלנדר מהפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט ופרופ' אולה איזקסון מבית הספר לרפואה בהרווארד, מציגים ראיות לכך שהמחלה אינה מתפשטת במוח בתהליך של "הדבקה" בין תאי עצב אלא פורצת ככשל בו זמני הפוגע פגיעה נרחבת בתאי העצב.

מחלת פרקינסון היא מחלה נוירו-דגנרטיבית, כלומר מחלה הנובעת מניוון של תאי עצב במוח. למחלה, שממנה סובלים כשבעה מיליון איש ברחבי העולם, תסמינים רבים ומגוונים: פגיעה מוטורית המתבטאת בהאטה בתנועה, ברעד ובנוקשות שרירים כמו גם בהפרעות אחרות ובהן פגיעה בדיבור, עצירוּת, הפרעות שינה, מצבי רוח ירודים ועוד. על הגורם הישיר למחלה יש כיום תמימות דעים: היווצרות של צבירי חלבונים, בעיקר של חלבון בשם סינוקלין (a-synuclein), מובילה לניוון של תאי העצב (נוירונים) באזורים שונים במוח ובעיקר באזור "החומר השחור" (substantia nigra) במוח האחראי לבקרה על תנועות. עם זאת, המנגנון המוביל להצטברותם של החלבונים בצברים עדיין שנוי במחלוקת.

אחת התיאוריות הקיימות כיום גורסת כי הצטברותו של הסינוקלין מתחילה במערכת העצבים הפריפריאלית (PNS) ומשם נודדת למערכת העצבים המרכזית (CNS) בתהליך הדומה להדבקה. "תיאוריית ההתפשטות" הזאת מנומקת בפער הזמן המשמעותי – כעשר שנים – בין הופעת התסמינים הלא מוטוריים (המיוחסים לפגיעה במערכת הפריפריאלית) לתסמינים מוטוריים (המיוחסים לפגיעה בנוירונים דופמינרגיים בחומר השחור של הCNS).

הפרופסורים אנגלנדר ואיזקסון קוראים תיגר על תפיסה זו בסדרת מאמרים, שהאחרון בהם פורסם לאחרונה בכתב העת Trends in Neurosciences  מקבוצת CELL. לטענתם, המחלה מייצרת כשל מערכתי באוכלוסיית הנוירונים. עם זאת, מאחר שלתאי הפריפריה אין מנגנון גיבוי כזה הקיים לתאי העצב הדומפינרגיים בחומר השחור (שגם הם רגישים ומתים בקצב גבוה), הסימפטומים המוטוריים מופיעים מוקדם הרבה יותר מהסימפטומים הלא מוטוריים.

הצטברותו של הסינוקלין נובעת מכשל בתהליכי פירוק כגון אוביקוויטינציה ואוטופגיה – תהליכים האמורים לסלק חלבונים משובשים. לדברי פרופ' אנגלנדר, "המטרה שלנו היא להבין את המכניזם של הכשל הזה ולחקור דרכים למנוע את הצטברותו של הסינוקלין. מה שכבר ברור לנו הוא שבניגוד ל'תיאוריית ההתפשטות' המקובלת, פרקינסון היא מחלה נוירונלית מערכתית."

במשך שנים רבות, בגלל ההתמקדות הקלינית והמחקרית בתופעות המוטוריות האופייניות לשלבים הראשונים של המחלה, נהגו לייחס את הסימפטומים הלא מוטוריים לגורמים שאינם קשורים למחלה. כשהתברר שגם התסמינים האחרים קשורים לפרקינסון התפתחה "תיאוריית ההתפשטות", שמסבירה את פער הזמנים בכך שהמחלה 'נודדת' ממערכת העצבים הפריפריאלית למערכת העצבים המרכזית.

פרופ' איזקסון, אחד המומחים המובילים בעולם לתאי גזע עובריים ולהשתלות  תאים עובריים במוח, השתיל במוחות של חולי פרקינסון נוירונים דופמינרגיים שמקורם בתאים עובריים אנושיים. התוצאה: שיפור משמעותי וממושך (יותר מעשור) במצבו של המטופל. במחקר זה התברר כי לא מתקיימת התפשטות של צבירי סינוקלין אל תאי העצב המושתלים, וכך נשללה תיאוריית ההתפשטות. ממצאים אלה קיבלו חיזוק בניסויים הביוכימיים שנערכו במעבדתה של פרופ' אנגלנדר וכך תומכים, לדבריה, "בתפיסה שלנו, לפיה הצטברות סינוקלין בתוך התאים היא המפתח למחלה."

שני החוקרים, המכנים את התיאוריה שלהם "תיאוריית הסף" (functional threshold theory), מסבירים כי המוח מצליח לעכב את המחלה באמצעות גיבוי של רשתות נוירונים. "המחלה מתפרצת רק כאשר אותו גיבוי אינו מצליח לפצות על תמותת התאים המצטברת. ברמת התרגום הקליני והפרמקולוגי, המודל שלנו אמור להסיט את ההתמקדות מהניסיון לבלום את התפשטות הסינוקלין מתא עצב אחד למשנהו אל ניסיון לפתח תרופות שיעצרו את הצטברות הסינוקלין תוך נוירונים בכללה. אנחנו מקווים שהסטה כזו תוביל לפיתוח טיפולים יעילים יותר."

קישור למאמר: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016622361630145X