פריצת דרך בחקר הסרטן

ההשפעה הדרמטית של חלבונים אלה על הגידול הסרטני

ההשפעה הדרמטית של חלבונים אלה על הגידול הסרטני

פרופסור-מחקר אהרן צ'חנובר . צילום: דן פורגס

פרופסור-מחקר אהרן צ'חנובר . צילום: דן פורגס

מערכת האוביקוויטין יוצרת חלבון המעכב באופן דרמטי התפתחות של גידולים סרטניים.

מאמר חדש של חתן פרס נובל בכימיה לשנת 2004 פרופסור-מחקר אהרן צ'חנובר, חבר סגל בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון, התפרסם ב-9 באפריל ב-CELL – כתב העת החשוב ביותר במדעי החיים – ומדווח על גילויים של שני חלבונים מדכאי-סרטן. בתמונה שלהלן אפשר לראות ההשפעה הדרמטית של חלבונים אלה על הגידול הסרטני: מעל שני הגידולים התחתונים (קבוצת הביקורת) נראות רקמות סרטניות שבהן הושרתה רמה גבוהה של אותם חלבונים.

המחקר נעשה במעבדתו של פרופסור-מחקר אהרן צ'חנובר, חבר סגל בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון. פרופסור צ'חנובר זכה בפרס נובל בכימיה לשנת 2004 (ביחד עם הפרופסורים הרשקו – גם הוא מן הטכניון – ורוז) על גילויה של מערכת האוביקוויטין, והמחקר הנוכחי הוא המשכה של אותה תגלית. את המחקר הובילה עמיתת המחקר הד"ר ילנה קרבצובה איבנצב, והיו שותפים לו תלמידי ועמיתי מחקר נוספים ורופאים מהמרכזים הרפואיים רמב"ם, כרמל, והדסה העוסקים בחקר גידולים ובטיפול בהם.

מערכת האוביקוויטין היא מרכיב חשוב וחיוני בחיי התא, שכן היא אחראית לפירוקם של חלבונים משובשים העלולים להזיק לתא ולרקמה. מערכת זו מתייגת חלבונים אלו ומשגרת אותם לפירוק במכלול חלבוני הנקרא פרוטאזום.

ככלל, החלבונים המגיעים לפרוטאזום מפורקים כליל, אולם ישנם חריגים, ובמחקר הנוכחי נבחן הקוֹדְמָן (precursor) p105. מתברר כי p105 אכן מפורק במקרים מסוימים בעקבות תיוגו על ידי מערכת האוביקוויטין, אך במקרים אחרים הוא רק נחתך ומקוצר והופך לחלבון בשם p50.

p50 הוא אחד המרכיבים של חלבון NF-κB – שנמצא כגורם המקשר בין דלקת לסרטן. השערת הקשר בין תהליכים דלקתיים לסרטן הועלתה לראשונה בשנת 1863 על ידי הפתולוג הגרמני רודולף וירכו, והוּכחה במרוצת השנים בשורה של מחקרים. מאז גילויו של NF-κB לפני קרוב לשלושה עשורים פורסמו אלפי מאמרים הקושרים אותו להתפתחות גידולים סרטניים. חלבון זה מעורב בגידולים ממאירים מסוגים שונים (ערמונית, שד, ריאה, ראש וצוואר, מעי גס, מוח ועוד) בכמה דרכים מקבילות: NF-κB [א] מעכב את האפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת) החיוני לפעילות תקינה של הגוף; [ב] מאיץ את החלוקה הבלתי מבוקרת של התאים הסרטניים; [ג] מסייע ביצירת כלי דם חדשים (אנגיוגנזה) החיוניים לגידול, ו[ד] מעצים את עמידותם של התאים הסרטניים לטיפולי הקרנה וכימותרפיה.

כאמור, הקודמן p105 (הקשור ל-NF-kB) 'מטופל' על ידי מערכת האוביקוויטין באחת משתי דרכים הפועלות במקביל ומצויות בשיווי משקל: [1] פירוק או [2]קיצור והפיכה ל-p50. המחקר הנוכחי מפענח את 'מנגנון קבלת ההחלטות' המכריע בין שתי האפשרויות: כאשר רכיב של מערכת האוביקוויטין בשם KPC1 מעורב בתהליך ומצמיד אוביקוויטין ל- p105, החלבון יינצל מפירוק ויהפוך ל-p50. כאשר האובקוויטיניזציה מתרחשת ללא KPC1, p105 יפורק.

להכרעה בין שתי האופציות הללו השלכות דרמטיות על התא, שכן נוכחות גבוהה של KPC1 (המוביל לתהליך האמור) ושל p50 (תוצר התהליך), תוך הפרה של שיווי המשקל הנורמלי בין התהליכים, מדכאת את הגידול הסרטני ומגנה על הרקמה הבריאה. במחקר הנוכחי, שנעשה במודלים של גידולי אדם שגודלו בעכברים, אך גם בדגימות של גידולי אדם, התגלה קשר חזק בין דיכוי ממאירוּת לבין שני חלבונים אלו, ולפיכך ברור כי הגברת נוכחות של p50 ברקמה עשויה להגן עליה מפני גידולים סרטניים.

פרופסור צ'חנובר, המכהן גם כנשיא האגודה למלחמה בסרטן, מציין כי "דרושות עוד שנים רבות כדי לבסס את המחקר ולהבין היטב את המנגנונים שמאחורי דיכוי הגידולים. פיתוח תרופה המבוססת על התגלית הוא אפשרות, אם כי לא וודאית, ובכל מקרה הדרך לשם ארוכה ולא פשוטה."