גישה חדשנית לטיפול אפשרי בתאי סרטן העמידים לכימותרפיה

חוקרי הטכניון ניצלו תכונה ייחודית של ייצור ליזוזומים רבים ואגירה דרמטית ובלתי הפיכה של תרופות בליזוזומים – כ”עקב אכילס” וכ”סוס טרויאני תרופתי” לשם הרג תאים סרטניים עמידים. על פריצת דרך מחקרית זו יוענק בחודש הבא לפרופ’ יהודה אסרף, דיקן הפקולטה לביולוגיה, פרס הילדה והרשל ריץ’ לחדשנות ויזמות. הטכנולוגיה החדשנית נרשמה כפטנט אמריקני מאושר ומעוררת עניין רב בחברות תרופות בינלאומיות חשובות. הגישה הטיפולית האפשרית פורסמה בכתב העת Cell Death and Disease וזכתה לסיקור נרחב בכתבת Spotlight של Cell Press.

“תאי סרטן רוכשים קשת רחבה של מנגנונים מתוחכמים כדי להתגבר על הטיפול התרופתי המכוון נגדם”, מסביר פרופסור אסרף. “תופעה זו, הידועה בשם ‘עמידות רב-תרופתית’, נובעת לעיתים קרובות מכך שלתאים הסרטניים שפע של חלבונים המצויים בקרום התאים הסרטניים והפועלים כמשאבות המשליכות מגוון של תרופות אנטי-סרטניות אל מחוץ לתאים הסרטניים. כך הופך הגידול הממאיר לעמיד בפני הטיפול הכימותרפי”.

ידועים שני סוגי עמידות רב-תרופתית – עמידות מורשת הקיימת טרם הטיפול התרופתי, ועמידות נרכשת המופיעה עקב הטיפול התרופתי. לפיכך, פרופ’ יהודה אסרף, עם צוות המחקר שלו ד”ר מיכל שטרק, ד”ר ערן ברם וימית אדר, שמו להם למטרה לפתח איסטרטגיות טיפול חדשניות על-מנת להתגבר על תופעת העמידות הרב-תרופתית המהווה מכשול קשה בטיפול התרופתי בסרטן.

החוקרים תרו אחר “עקב אכילס” שיהווה נקודת תורפה למיגור תאי סרטן עמידים אלה. הם גילו כי תאי סרטן בעלי עמידות רב-תרופתית מכילים לעיתים קרובות מספר רב של אברונים מיקרוסקופיים תוך-תאיים הקרויים ליזוזומים. הליזוזומים נתגלו לראשונה ב-1974 ע”י חתן פרס נובל פרופ’ כריסטיאן דה-דוב. הליזוזומים הם שלפוחיות חומציות תוך-תאיות המכילות עשרות אנזימים המפרקים מרכיבי תא שונים ובכללם חלבונים, שומנים, סוכרים, DNA ו-RNA. תפקידם של הליזוזומים הוא פירוק מרכיבי תא אלה ואחרים שהגיעו לפרקם ובכך שומרים הליזוזומים על תפקוד נאות של תאי הגוף. החוקרים גילו עוד, כי תרופות מסיסות-שומן הרגישות לאור, בעלות תכונות של בסיסים חלשים, מתרכזות באופן סלקטיבי בליזוזומים הרבים בתאי-הסרטן העמידים. “לתא סרטני בעל עמידות רב-תרופתית שתי מערכות הגנה משלימות”, מסביר פרופ’ אסרף. “האחת – חלבוני המשאבה היושבים בקרום התא ומשליכים ביעילות תרופות אנטי-סרטניות שונות. השניה – ריבוי הליזוזומים; רבות מהתרופות האנטי-סרטניות הן מסיסות-שומן ובעלות תכונות של בסיסים חלשים. קרי, בסביבה חומצית כמו בתוך הליזוזומים, התרופות נטענות מטען חיובי, נלכדות בליזוזומים ומצטברות לריכוזים גבוהים ביותר. תרופה אשר הצליחה לחמוק משומרי הסף, הלא הן המשאבות הפולטות את התרופות האנטי-סרטניות, תיאגר ביעילות רבה בליזוזומים הרבים המצויים בתאים העמידים ובכך תימנע הפגיעה של התרופה באתר המטרה שלה בתא הסרטני, דבר המביא לעמידות רב-תרופתית.

“את התכונה הייחודית הזו ניצלנו כ’עקב אכילס’ וכ’סוס טרויאני תרופתי’ לשם הרג תאים סרטניים עמידים”, מסביר פרופ’ אסרף. “כאשר הקרנו באור תאים עמידים אלה המכילים את התרופות הרגישות לאור הכלואות בליזוזומים, נוצרו רדיקלים חופשיים של חמצן שהרסו את קרום הליזוזומים וכתוצאה מכך כל תוכן הליזוזומים נשפך באחת לתוך התא סרטני. דבר זה הביא לשחרור מסיבי של האנזימים הנ”ל, ולעיכול מהיר והרס התאים הסרטניים העמידים”.

 בשיתוף פעולה עם חוקרים נוספים ובהם פרופ’ גריפיון, ד”ר נובק-סליווינסקה, פרופ’ ואן דן- ברג, פרופ’ סקלדנובסקי וכן פרופ’ סרנה מהולנד, שווייץ, ופולין הסתבר בניסויים במודל חי, תוך שימוש בגידולים עמידים של סרטן השחלה מאדם, שליבת הגידול הסרטני נהרסה לאחר החשיפה לאור של תאים שאגרו תחילה את התרופה בליזוזומים. יתירה מזאת, עקב הרדיקלים החופשיים שנוצרו לאחר החשיפה לאור, כלי-הדם המזינים את הגידול הממאיר נהרסו ואחרים נחסמו. כתוצאה מכך, נותקה אספקת הדם לתאים שנותרו בגידול הממאיר, דבר שהביא להרג התאים הממאירים הנותרים. פרופ’ אסרף וצוות המחקר שלו שוקדים עתה על פיתוח של דור שני של “סוס טרויאני” תרופתי מוכוון מטרה לתאי סרטן בלבד תוך התבייתות לקולטנים חלבוניים המצויים באופן סלקטיבי על-פני תאים ממאירים מבלי לפגוע בתאי הגוף הבריאים. קולטנים אלה יחדירו את “הסוס הטרויאני” התרופתי לתוך הליזוזומים ואזי ישופעלו ע”י הקרנת אור ע”י סיבים אופטיים. זאת ועוד – החוקרים מפתחים “סוס טרויאני” אלטרנטיבי שישופעל ע”י גלי אולטרהסאונד שאפשר למקדם בכל רקמה סרטנית או גרורת סרטן בגוף החולה.

עם זאת, פרופ’ אסרף מדגיש כי הדרך לפיתוח “סוס טרויאני תרופתי” לטיפול מעשי בגידולים ממאירים באדם, עדיין ארוכה.

בתמונה:  תאי סרטן הריאה בעלי עמידות רב-תרופתית מכילים מספר רב של ליזוזומים (שלפוחיות צבועות באדום, השווה שורה תחתונה של התאים העמידים, לשורה העליונה של תאי הסרטן הרגישים בעלי מיעוט של ליזזוזומים). התרופה הרגישה לאור מצטברת לריכוזים אדירים בליזוזומים הרבים בתאים העמידים (שלפוחיות צבועות בירוק) ולאחר הקרנה באור הליזוזומים הרבים מתפוצצים עקב היווצרות של רדיקלים חופשיים של חמצן, האנזימים הליזוזומאליים משתחררים באחת לתוך התאים, מעכלים את תוכן התאים הסרטניים והורגים אותם.