ראיון עם פרופסור אריה ורשל זוכה פרס נובל בכימיה 2013
הבשורה על זכייתו בפרס נובל תפסה את פרופסור אריה ורשל כשהוא שקוע בשינה עמוקה. “בשתיים בלילה נהוג לישון כאן,” אמר למראיין שהתקשר אליו מאוחר יותר. כשנשאל מה יעשה עם כספי הזכייה השיב כי “זה לא כל כך הרבה” וכי עליו לבדוק אם הסכום פטור ממס.
חשדת שמדובר במתיחה?
כמובן, אבל לנציג שבישר לי על הזכייה היה באמת מבטא שוודי חזק, אז השתכנעתי שזה אמיתי.
קיבלת את הפרס על מחקר מאמצע שנות השבעים – כמעט ארבעים שנה.
נכון. העניין שלי באנזימים ובביולוגיה החל אפילו לפני זה, בטכניון, אבל השנים 1974-5, במעבדת MRC בקיימברידג’, העניקו לי פרספקטיבה חדשה לגמרי. פתאום מצאתי את עצמי בין אנשים שהביולוגיה הפונקציונלית מעסיקה אותם יום יום, בכל דיון ובכל הפסקת תה.
מהי ביולוגיה פונקציונלית?
זהו התחום שבו נחקר הקשר בין מבנה החלבון לבין פעילותו ותפקודיו.
מאז ועד היום לא נטשת את התחום הזה.
אני אוהב מאוד את מה שאני עושה, ולא היה לי משהו יותר מעניין לעשות.
אריה ורשל (Warshel) נולד בנובמבר 1940 בקיבוץ שדה נחום, למד בקיבוצו ובבית הספר התיכון בעין חרוד, והתגייס לצה”ל בשנת 1958. הקריירה המדעית-אקדמית שלו, שתחילתה בלימודי תואר ראשון בכימיה בטכניון, הובילה אותו עד לתפקידו הנוכחי – פרופסור בכיר בכימיה ובביוכימיה באוניברסיטת דרום קליפורניה, לוס אנג’לס. בדרך הוא זכה בפרסים רבים, ביניהם Tolaman Medal והפרס לכימיה ביו-פיזיקלית של האגודה המלכותית לכימיה (RSC) לשנת 2012. מאז 2008 הוא חבר באגודה המלכותית לכימיה, ומאז 2009 – חבר באקדמיה הלאומית למדעים. לוֹ ולאשתו תמי שתי בנות – מרב ויעל.
הגעת לטכניון ב-1962. מה אתה זוכר משנות הלימודים כאן?
נהניתי מאוד מהלימודים בטכניון ומעולם לא מתחתי ביקורת על המרצים. רובם היו מצוינים, ואני זוכר לטובה את אמיתי הלוי, ראובן פאונץ, אוטו שנפ, יחיאל שליטין וקלמן אלטמן. היו גם מרצים פחות טובים, אבל אני מאמין שהלמידה היא באחריותו של הסטודנט, והוא לא אמור להאשים אף אחד אחר בכשלונותיו. מאוחר יותר גיליתי שדודתי, חנה ורשל, שנספתה בשואה, למדה הנדסת בניין בטכניון בשנים 1935-6.
מדוע בחרת בכימיה?
האמת היא שלא היה לי מושג מה ללמוד, אז התייעצתי עם אליעזר פינקמן, חבר מהצבא שכבר למד כאן אז וכיום הוא פרופסור אמריטוס בטכניון. הוא אמר לי שמכיוון שיש לי ראיית-צבעים טובה – לוֹ היו משקפיים ולי לא – כדאי לי ללמוד כימיה. “שיהיה,” אמרתי לעצמי, במחשבה שאחרי שאסיים את הלימודים אחליט מה לעשות הלאה.
אבל הכימיה תפסה אותך מהר וחזק.
נכון, וכבר בשנת הלימודים השלישית הצטרפתי לפרויקט מחקר בביוכימיה בהנחיית פרופסור יחיאל שליטין. שם בעצם החל המסע המדעי שלי. בעבודה איתו נחשפתי לחקר האנזימים ולאופן שבו אנזימים מאיצים תגובות כימיות, ולעתים מעצימים אותן בעשרות סדרי גודל. במסגרת הפרויקט הזה השתמשתי בהצלחה, כנראה לראשונה בהיסטוריה, במכשיר NMR (תהודה מגנטית גרעינית) למדידת תגובה אנזימטית מהירה מאוד.
מה כל כך מעניין בתגובות כימיות של אנזימים?
הבנה של תהליכים אנזימטיים מאפשרת לנו להאיץ תהליכים פיזיולוגיים או לעכב אותם, ולפתח תרופות וטיפולים שמייעלים את תיפקוד הגוף ו”מתקנים” שיבושים.
אז מה היה האתגר הגדול ביותר?
אחת התעלומות הגדולות בתחום הביוכימיה נוגע לשאלה כיצד אנזימים מעצימים משמעותית – לעתים ב-20 סדרי גודל (1020) – תגובות כימיות. המחקר הנסיוני מוגבל כאן, כי ניסויים לבדם אינם יכולים להסביר איך משפיעים האנזימים על מהירות התגובה ומאיצים אותה בשיעור כל כך משמעותי. הבעיה הניסויית אינה נובעת רק ממהירות התהליך, אלא גם מכך שהאנזימים מורכבים מאוד, ואיש אינו יכול לבנות ניסוי שיאמר לו מהם בדיוק הכוחות שפועלים בתוכם. כאן אנחנו נכנסים, עם מודלים שמסבירים למה התגובות האנזימטיות מהירות כל כך, וגם מציעים ניסויים נוספים שישנו את מהירות התגובה.
וזו ההצלחה הגדולה שלך.
זו היתה תעלומה בת מאה שנה, ואני רציתי לפתור אותה. המודלים שפיתחתי במהלך השנים מאפשרים להבין כיצד פועלים האנזימים, וכיצד שינויים בהם (לדוגמה, שינויים בחומצות האמינו) מאיצים את מהירות התגובה. את התעלומה הזאת אפשר לפתור רק באמצעות מודלים ממוחשבים.
על פי ועדת פרס נובל, הפרס הוענק לכם על הגישור בין הפיזיקה הקלאסית למכניקה הקוואנטית.
נכון. מודלים כימיים שמתבססים על הפיזיקה הקלאסית בלבד מתארים את החלבון כאוסף של כדורים (אטומים) וקפיצים (קשרים), ומסבירים את מבנה החלבון במונחים האלה. המגבלה שלהם היא שהם אינם יכולים לתאר את הכימיה, כלומר את שבירת הקשרים בחלבון. לשם כך אנחנו זקוקים למכניקה קוואנטית.
וזו בעצם פריצת הדרך שלך?
בתקופת התואר הראשון לקחתי קורס במכניקה קוואנטית אצל פרופסור קלמן אלטמן מהפקולטה לפיזיקה. הוא היה מרצה פנטסטי אבל הקורס היה נורא קשה – הרבה יותר מכל מה שלמדנו בכימיה – והחלק היחיד שהבנתי בו הוא שפונקציות הגל בתחילת התגובה ובסופה יכולות ללמד אותי על שלבי הביניים, שהם מצבים הרבה יותר מורכבים. הבנתי שיש כאן מפתח למחקר-האנזימים שלי אצל שליטין. עוד לא היה לי מושג איך לחבר את שני העולמות האלה, אבל האמנתי שזה אפשרי, ואפילו הבטחתי לסטודנט מבריק אחד שלמד איתי שיום אחד אפתֵח פונקציית-גל לאנזימים.
למה בעצם לחבר את הקלאסי והקוואנטי ולא להסתפק במכניקה הקוואנטית?
כי המודלים הקוואנטיים – שאכן יודעים להסביר ולנבא את התגובה הכימית ואת העירור האנרגטי הכרוך בה – דורשים כוח חישוב אדיר. לכן הם לא יכולים לתאר את התהליך הכימי כולו, אלא רק אטומים בודדים ומולקולות קטנות, ולכן הם אינם מספקים מידע משמעותי על הסביבה, כלומר על התמיסה שבה שרויות המולקולות. לפיכך נדרש כאן גישור בין שתי הדרכים, ולכך הגענו בהמשך.
אז זו בעצם שאלה של פשרה, או טרייד-אוף?
כן, ממש כמו ברזולוציה של תמונה. ככל שהרזולוציה גדלה התמונה יותר ברורה, אבל גם כוח המיחשוב הנחוץ גדֵל, ואתה חייב להתפשר איפה שהוא. בביולוגיה פונקציונלית אתה זקוק לרזולוציה גבוהה מאוד רק באזורים מסוימים – במקומות שבו אתה רוצה למפות את מצבם של כל אלקטרון וכל גרעין באטום; בשאר האזורים אתה יכול להסתפק ברזולוציה הנמוכה יותר שמספקת הפיזיקה הקלאסית. זה מה שהבנתי במהלך התואר הראשון – שבעצם דרוש גישור בין שתי ה”פיזיקות” ובין הביולוגיה למדעי המחשב.
ואז נפרדת מהטכניון.
גם כאן היתה מקריוּת רבה. הציון הגרוע היחיד שלי בכל התואר הראשון היה באנגלית, וחששתי מהדרישה הטכניונית (מכל תלמיד לתואר שני) ללמוד שתי שפות. באותו זמן קראתי בעיתון שפרופסור שניאור ליפסון, המנהל המדעי החדש של מכון ויצמן, הוא מקיבוץ תל עמל (כיום ניר דוד), שנמצא שלושה קילומטר מהקיבוץ שלי. נפגשתי איתו, והוא הסביר לי שבגלל המינוי שלו הוא לא לוקח סטודנטים חדשים. הראיתי לו את הציון שלי – 4.00 – אבל הוא אמר שציונים לא מעניינים אותו. ולמרות הכל, בסופו של דבר הצלחתי לשכנע אותו.
מה היה תחום-המחקר שלו?
ליפסון חקר עד אז את השינויים בסלילי החלבונים, ועשה זאת בשיטות של מכניקה סטטיסטית. ב-1965, קצת לפני שהגעתי אליו, הוא הבין שהמחשב יכול לתרום המון במחקר הכימי והביולוגי, והחל לעבוד על מידול-מולקולות ממוחשב. במהלך המחקר אצלו פיתחתי תחליף לייצוג-המולקולות המסורתי, שהתבסס כאמור על דימוי של כדורים (אטומים) וקפיצים (קשרים), ועל חישובים המסתמכים על אורך הקשר. למודל הזה היו מגבלות עצומות, ואני הצעתי להחליף אותו בייצוג המבוסס על קואורדינטות קרטיזיאניות (צירי x, y, z). בשלב הזה ליפסון חשב שאני ממש לא בכיוון, וגם לי עצמי היו פקפוקים מסוימים, אבל “הגולם” – המחשב המתקדם של מכון ויצמן – אישר את הפתרון שלי.
במה הועילה שיטת המידול החדשה שפיתחת?
השיטה שלי איפשרה לנו להסתפק בשורת קוד אחת במקום אלפי שורות. בהמשך יישמתי אותה על ויברציות של מולקולות, והצלחתי לצמצם לשורה אחת בעיות שהצריכו קודם ספר שלם. בינתיים סיימתי את המאסטר, ואז נקראתי למילואים – זו היתה “תקופת ההמתנה”, שבסופה פרצה מלחמת ששת הימים. במלחמה עצמה, כשאשתי תמי רצה למקלט עם תיק יד, כולם היו בטוחים שאלה התכשיטים שלה, אבל בעצם זו היתה הצעת המחקר שלי לדוקטורט.
ואז פגשת את מייקל לויט.
נכון. מייק עמד להתחיל את הדוקטורט שלו. למזלי הוא היה – והוא עדיין – מתכנת מעולה, וכך הצלחנו לפתח תוכנה שהיתה יעילה ואלגנטית מאוד בהתחשב במגבלות המיחשוב של אותם ימים. באמצעות התוכנה שכתבנו הצלחנו בעצם “להעמיס” על המחשב את רוב העבודה, וזה בעצם היה הבסיס לכל התוכנות העתידיות של סימולציה מולקולריות. אין לי ספק שהניסיון הזה עיצב את המחשבה המדעית שלי.
חשוב לציין עוד תחנה משמעותית מאוד בדרך לפרס נובל. לקראת סיום הדוקטורט עסקתי, כעבודה צדדית, במחקר משותף עם אברהם ברומברג, שהיה גם הוא דוקטורנט בויצמן באותה תקופה. ברומברג גילה, באופן ניסויי, אפקט איזוטופי כלשהו שנחשב אז בלתי אפשרי, והקהילה המדעית התייחסה בחשדנות לממצא הזה. פיתחתי חישוב של התהליך הקוואנטי הרלוונטי, ובו הסברתי חלק מהמולקולה במונחים של מכניקה קוונאטית, וחלק אחר על פי המודל הקלאסי. כך אישרתי את קיומו של האפקט שברומברג גילה. לשם כך הייתי צריך לכתוב נוסחאות שונות לתגובות שונות, וזה בעצם היה מודל ה- QM+MMהראשון – מודל שמשלב מכניקה קוואנטית עם פיזיקה קלאסית (מולקולרית). עם זה הגעתי לפוסט-דוקטורט.
שאותו עשית בהרווארד, אצל פרופסור מרטין קארפלוס.
שהוא השותף שלי ושל מייק לפרס נובל. בינואר 1970, מיד לאחר סיום הדוקטורט, יצאתי לפוסט-דוקטורט, ושם פיתחתי את הרעיונות שלי בנוגע לגישור בין שתי ה”פיזיקות”. תיארתי תכונות ספקטרוסקופיות של המולקולות שיש בהן אלקטרונים מסוג pi. אלה הם אלקטרונים שקופצים בין אטומים שונים ויוצרים ענן. לשם כך מספיק תיאור קוונטי, מפני שאין כאן שום תגובה כימית ושום שבירה של קשרים.
ומשם חזרת למכון ויצמן, הפעם כחבר סגל.
כן, ואז חזרתי גם למולקולות שהעסיקו אותי תמיד – האנזימים. ומכיוון שמודל QM+MM אינו שימושי ללמידת כימיה ולא לחקר אנזימים, הייתי צריך לפתח מודל חדש. מודל שיסביר איך האלקטרונים “יודעים” מה השפעתם של המטענים הקלאסיים שמסביבם. כך נולד מודל QM/MM (שאין לבלבל בינו לבין QM+MM). המודל הזה איפשר לי ולמייק למדל את ההשפעה הקטליטית של האנזים, ובכך בעצם לייסד תחום חדש.
ב-1974 נסעת לקיימברידג’, אנגליה, לאותה תקופה גורלית.
יצאתי לשנתיים במעבדות MRC בקיימברידג’, ושוב עבדתי עם מייק. התקופה הזאת העניקה לי פרספקטיבה חדשה, השראה עמוקה וקצב פעילות חסר תקדים. תוך שנתיים השגנו התקדמות אדירה, שסללה את הדרך לחלק ניכר ממה שנקרא כיום “ביולוגיה חישובית פונקציונלית”. שם גם פענחתי את השלב הראשון של תהליך הראייה. תקופה פורייה זו הובילה אותי להמשך המחקר שלי, ולידיעה שאם אתה שואל את השאלות הנכונות, תצליח לבנות מודל יעיל שיהיה רלוונטי למערכות ביולוגיות ממשיות.
ושם נולד המאמר ההיסטורי.
ב-1976 פרסמתי עם מייק את המאמר שזיכה אותנו בפרס נובל. זה היה המודל הממוחשב הראשון הַתָּקֵף לתגובות אנזימטיות. המודל הזה, בניגוד לקודמיו, חל על כל סוגי המולקולות, אפילו הגדולות ביותר. הוא רלוונטי למולקולות בעולם החי ולתהליכים תעשייתיים, לתרופות ולתאים סולאריים ולמנועי רכב.
הרבה אנשים תוהים אם נכון להגדיר את התגלית הגדולה שלך כ”Made in Israel”. זה חשוב?
קיבלתי את הפרס על עבודה שנעשתה בעיקרה בישראל ובאנגליה, ולא פחות חשוב – העניין שלי בתחום הזה התעורר בטכניון.
השאלה הזו נקשרת בישראל לדיון הגדול יותר על בריחת מוחות.
בריחת מוחות היא נושא חשוב, אבל במקרה שלי, החיים בחו”ל נובעים מסיבה פשוטה מאוד.
והיא?
שלא קיבלתי קביעות במכון ויצמן – למרות שתיק-המועמד שלי כלל את המאמר שזיכה אותי כעת בפרס נובל! אני מתאר לעצמי שאני הנובליסט הראשון שהמאמר שזיכה אותו בנובל לא עזר לו לקבל קביעות. מכל מקום, הרבה החלטות גורליות בחיים שלי התקבלו בנסיבות פשוטות, כמעט מקריות. גם את הקיבוץ עזבתי מסיבות די פשוטות: על כל שנה של לימודים אקדמיים נדרשתי להתחייב לשנתיים של מגורים בקיבוץ, וזה פשוט לא התאים לי.
גדלת באווירה אנטי-הישגית. איך אתה מסביר את ההצלחה שלך?
החינוך הקיבוצי, והקיבוץ בכללו, הם דווקא מערכות הישגיות מאוד. אני עצמי הייתי תחרותי מאז ומעולם, וזה בא לידי ביטוי גם במשחקים, בעיקר בכדורגל וב”מלחמה על הדגל”, וכמובן בלימודים. בסוף י”א עברתי מבית הספר של שדה נחום לתיכון בעין חרוד, ל’כיתה מקובצת’ שנועדה למי שרצה ללמוד יותר ברצינות. נכון שלא עשינו שם תעודת בגרות, אבל השלמתי את זה בשנת השירות האחרונה בצבא.
ומה דעתך על מה שקרה לתנועה הקיבוצית מאז?
מה שקורה לכל תנועה אידיאולוגית.
אומרים שכיום, בניגוד לעבר, לא יתכן מחקר מדעי איכותי בלי מימון משמעותי. מה דעתך?
נכון שיש מחקרים שמצריכים תקציב משמעותי, והכסף אכן חשוב למי שנמצא בשלבים של בניית קבוצת מחקר. עם זאת, יש דברים לא פחות חשובים.
והם?
עקשנות, מקוריות, אומץ ונכונות ללכת לכיוונים חריגים.
תודה לד”ר משה נחמני ולאבי בליזובסקי, עורך אתר “הידען”, על עזרתם בהכנת הכתבה ולפרופסור ורשל על התמונה
יעניין אתכם גם: לימודי כימיה