קונסורציום בינלאומי בהשתתפות חוקרי הטכניון זיהה גן לטיפול במחלת פרקינסון

קונסורציום בינלאומי בראשותו של פרופ' Clemens Scherzer  מאוניברסיטת  Harvardחשף קשר הדוק בין מחלת פרקינסון בשלביה המוקדמים, להפרעה בפעילותה של קבוצת גנים במח האחראים למאזן האנרגיה. מבין הגנים שהתגלו, זוהה  PGC-1alphaכאתר טיפולי פוטנציאלי לתיקון הכשל האנרגטי.  בקונסורציום השתתפו שני חוקרים מהטכניון, פרופ' מוסא יודעים וד"ר סילביה מנדל מהמרכז למצוינות על שם "איב טופף" לחקר מחלות מוח ניווניות, בפקולטה לרפואה על שם רפפורט בטכניון. בקונסורציום נטלו חלק חוקרים מתשעה מרכזי מחקר בעולם.

מחלת פרקינסון פוגעת בחמישה מיליון איש ברחבי העולם. הפגיעה המוטורית המאפיינת את המחלה נובעת בעיקרה ממוות של תאי עצב (נוירונים) במח המייצרים מוליך עצבי הקרוי דופאמין, שחסרונו אחראי לביטוי הסימפטומים הקליניים של המחלה,  כגון  רעד בלתי רצוני בזמן מנוחה ובזמני לחץ ועייפות, נוקשות שרירים  ובעיות יציבה. הגורם המחולל את התנוונותם של תאי העצב טרם פוענח בשלמותו, אולם, נמצא כי לשילוב של גורמי סיכון סביבתיים ותורשתיים יש השפעה מכרעת על התפתחות המחלה. בנוסף לפגיעה המוטורית, קיימים גם סיבוכים לא מוטוריים וסימפטומים נפשיים כמו שינויים במצב רוח – דיכאון בעיקר, הפרעה בשינה ופגיעה קוגניטיבית.

מטרת המחקר הייתה איפיון ביטוי גנים בדגימות של חולי פרקינסון סימפטומטיים ותת-קליניים והשוואתם לקבוצת ביקורת. פרופ' יודעים וד"ר מנדל היו הראשונים שערכו מחקר גנטי מקיף בדגימות מח של חולי פרקינסון, ועל כן הוזמנו להשתתף בעבודת הניתוח meta-analysis)) אשר פורסמה לאחרונהבגיליון חודש אוקטובר של העיתון היוקרתי Science Translational Medicine. המחקר אשר כלל יותר מארבע מאות דגימות רקמה אנושיות, חשף קשר סיבתי הדוק בין מחלת פרקינסון לירידה בביטוי של עשר קבוצות גנים, הקשורות לתפקוד "תחנת הכוח" של התא, הקרויה מיטוכונדריון (ברבים: מיטוכונדריה), אותו אברון  האחראי לייצור אנרגיה. ירידה זו מתרחשת כבר בשלב המוקדם של המחלה, טרם הופעת הסימפטומיים, דבר המצביע על כשל בהספקת אנרגיה לנוירונים ובניצול חומרי דלק (כגון גלוקוז) בשלביה הראשוניים של  המחלה. מחסור בחומרי דלק יכול להיות בעל השפעה הרסנית על תאי מח, שכן הם צורכים כ-20% מסך כל אנרגית תאי הגוף.

 נמצא שקבוצת הגנים הנ"ל מבוקרת ע"י חלבון הקרוי ,PGC-1alphaהמשמש כ- "מתג הפעלה" להדלקת מאות גנים מיטוכונדריאליים, כולל אלה הדרושים לשמירת אותן "תחנות כח" במיטוכונדריה.  החוקרים הראו שהפעלת ה"מתג"  ע"י ביטוי מלאכותי מוגבר של PGC-1alphaבתאי עצב שניזוקו ע"י רעלן, או גן המדמים פרקינסוניזם, הציל אחוז ניכר מאותם תאים שעמדו למות.

חוקרי הטכניון אומרים כי הממצא העיקרי בניתוח הגנטי המערכתי הנוכחי הינו גילוי יעדי ריפוי פוטנציאליים להתערבות מוקדמת במחלת פרקינסון. ניתן לצפות, בסבירות גבוהה, כי מספר תרופות מדף המיועדות לטיפול במחלות כרוניות שונות ואשר פועלות על אתרים המווסתים ע"י  PGC-1alpha  במיטוכונדריה, יתגלו יעילות לטיפול במחלת פרקינסון. אכן, קיימות תרכובות מחזקות מיטוכונדריה, כגון קו-אנזים Q10(נוגד חימצון) וקריאטין, אשר נבדקים בניסויים קליניים במחלת פרקינסון. שניהם מצויים באופן טבעי בגופנו ונמצא כי רמתם ירודה בדם ובמוח של חולי פרקינסון. אולם, עד כה אין תוצאה חד משמעית לגבי יעילותם הטיפולית בהאטת התקדמות המחלה. השאיפה המרכזית בטיפול במחלת פרקינסון הינה מציאת תרופה או גישה טיפולית אשר תשנה (האטה או מניעה) את מהלך המחלה (neuroprotective therapy).

רסג'ילין (Azilect)

 מזה כ-30 שנה,  עוסק המרכז למצויינות לחקר הפרעות ניווניות של המוח, המנוהל ע"י פרופ' מוסה יודעים (חתן פרס "אמת" במדע לשנת 2010), בפיתוח תרופות לעיכוב או מניעת ניוון תאי עצב. ב-2005 אושרה לשימוש בארצות אירופה ובישראל תרופת ה"רסג'ילין", תרופה חדשה לפרקינסון הידועה בשם Azilect, פרי פיתוח של פרופ' יודעים ועמיתו פרופ' ג'ון פינברג, שניהם מהמחלקה לפרמקולוגיה מולקולארית בטכניון ובשיתוף חברת התרופות הישראלית  "טבע". המחקרים הקליניים מראים כי בעוד שתרופות אחרות משפיעות  על הסימפטומים של המחלה בלבד, לרסג'ילין גם השפעה מגינה על תאי עצב העשויה להאט את התפתחות המחלה אצל חולי פרקינסון. ממצאים אלו קשורים, ככל הנראה,  לא רק ליכולתה של ה"רסג'ילין" להעלות רמות דופאמין וכך לשפר את התפקוד מוטורי, אלא גם לעידוד הפרשה של פקטורי גדילה (neurotrophic factors)  החיוניים לחיות תאי העצב וכן לשפעול חלבוני מפתח השומרים על שלמות המיטוכונדריה ואנרגית הנוירונים.

  ראוי לציין, שמחלות ניווניות של המח כגון פרקינסון ואלצהיימר, מוגדרות כהפרעות (disorders) עם ריבוי פתולוגיות ועל כן, לא ניתן לטפל במחלות הללו בתרופת פלא אחת (single bullet drug) שתבלום את ניוונם ובסופו של דבר, מות תאי העצב. ההנחה הרווחת כיום הינה שגם אם מפתחים תרופה לאחד או יותר מהאירועים ההרסניים במוח, הדבר יחסום רק את התרחשותו של האירוע המטופל, אולם יתר התהליכים יימשכו.

לאור זאת אסטרטגיות טיפול עתידיות בקבוצת המחקר של פרופ' יודעים וד"ר מנדל כוללות פיתוח תרופות רב תפקודיות בעלות שניים או יותר מרכיבים פעילים (למשל, הקבוצה הפעילה ברסג'ילין) המכוונים למספר אתרי פעולה במח.

לדוגמה, פיתוח התרופה הרב תיפקודית לטיפול בדמנציה הקשורה למחלות אלצהיימר, פרקינסון וגופיפי לווי – ה"לדוסטיג'יל" – שהינה נגזרת של רסג'ילין וריווסטיגמין (תרופה לטיפול בחולי אלצהיימר).

תרופת ה"לדוסטיג'יל" נמצאת כיום בשלב שני מתקדם בניסוי קליני במספר מרכזים רפואיים בארץ ובעולם.