שרשרת האוביקוויטין מתפענחת
הישג דרמטי בחקר מערכת האוביקוויטין: מבנה מרחבי פתור של שרשרת תלת-אוביקוויטינית הנקשרת לחלבון. המחקר נערך בטכניון ובאוניברסיטת סטנפורד.
פרופ’ אריאל סטנהיל
מחקר שנערך בטכניון ובאוניברסיטת סטנפורד, ומתפרסם כעת בכתב העת Structure, חושף לראשונה את המבנה של שרשראות אוביקוויטין בעלות שלוש חזרות. את קבוצת המחקר בטכניון הוביל פרופ’ אריאל סטנהיל, בהיותו חבר סגל בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון.
תפקודם של חלבונים בתא החי תלוי בקיפולם התקין. קיפול משובש (proteotoxicity) עשוי להזיק לתא, ובעקבות זאת לגרום נזקים ברמת המאקרו, כלומר ברקמות הגוף ובגוף השלם. נזקים כאלה מעורבים בספקטרום רחב של מחלות ובהן מחלות נוירו-דגנרטיביות כגון אלצהיימר.
מערך ההגנה העיקרי המונע את אותם נזקים הוא מנגנון האוביקוויטין (ubiquitin), שגילויו הוביל לזכייתם של הפרופסורים אברהם הרשקו ואהרן צ’חנובר מהטכניון ושל עמיתם פרופ’ ארווין רוז מאוניברסיטת קליפורניה בפרס נובל בכימיה (2004). מערכת האוביקוויטין מסמנת את החלבונים הפגומים ב”תג מוות” העשוי משרשראות אוביקוויטין, ותיוג זה מוביל לשיגורם לפּרוֹטֵאָזוֹם, הריהו “סל האשפה התאי”. לימים התברר כי מערכת זו מעורבת בתהליכים ביולוגיים נוספים.
התגלית של הרשקו, צ’חנובר ורוז פתחה תחום מחקר חדש במדע וברפואה: תהליכים מבוקרים של פירוק חלבונים בתא. כעת, עם פרסום המחקר של פרופ’ סטנהיל, נרשם צעד דרמטי בתחום זה: פענוח המבנה התלת-ממדי של שרשראות אוביקוויטין מורכבות (tri-ubiquitin chains).
במאמר שפורסם ב-Structure מדווחים פרופ’ סטנהיל ועמיתיו על פתרון המבנה המרחבי של חלבון AIRAPL ושל שרשרת תלת-חלבונית של חלבוני אוביקוויטין. הקבוצה גילתה לראשונה כיצד מובחנת שרשרת זו משרשרות אוביקוויטין אחרות, וחשפה את הקישורים במערכת זו. לדברי פרופ’ סטנהיל, “זהו תיאור ראשון של קשירת שרשרת אוביקוויטין מורכבת. הצלחנו להראות כי חלבון בשם AIRAPL קושר שתי מולקולות אוביקוויטין באמצעות משטח אינטראקציה ייחודי (UIM2), ובה בעת מאפשר קישור נוסף על קולטן-אוביקוויטין. כך מתאפשרת ‘קשירה משולשת’ המובילה לשיגור החלבון הפגום לפירוק בפרוטאזום. להערכתנו, המבנה הפתור יאפשר ניבוי של פוטנציאל ההיקשרות של שרשרות אוביקוויטין דומות.״
מבנה מרחבי פתור של שרשרת אוביקוויטין עם החלבון AIRAPL (צהוב). אפשר לראות כי משטח האינטראקציה UIM2 של AIRAPL מאפשר קישור ספציפי לקונפורמציה LYS48 של שרשרת אוביקוויטין ומאפשר לאוביקוויטין האחרון בשרשרת מרחב קישור זמין נוסף.